Oxygen therapy in acute exacerbations of chronic obstructive
pulmonary disease
International Journal of COPD 2014:9;1241-1252
Respiratory failure during acute exacerbations of COPD
症状の安定したCOPD患者は認容できるパラメータを維持することができるが，増悪にて入院した患者においては，非代償性，呼吸不全はより起きやすい．十分に特徴付けられたスペインの2487例のコホートは，COPD増悪にて救急部を受診した患者を対象とし，50%が来院時に低酸素血症（SaO2<90%）を示し，57%がPaCO2>45mmHgであった．UKにおける232施設9716名の検討では，20%が来院時呼吸性アシドーシスをきたしていた．しかし，酸素治療は常に適切に行われていたわけではなく，病院到着時に24%の患者が高酸素血症をきたしていたとの報告がある．これについては後程述べる．外来治療を行った軽症増悪患者のデータは乏しい，しかしUKにおいて外来にて治療した増悪患者の観察研究では，平均酸素飽和度は1%しか低下していなかった．これは，低酸素血症を伴う増悪はより重篤で通常入院で治療されているという事実を反映している．
Pathophysiology of respiratory failure at COPD exacerbation
COPDにおけるガス交換は複雑であり，多くのプロセスによって影響を受ける．しかし主要なアウトカムは，肺における正常V/Qの障害である．その結果左房に戻ってくる血液の酸素化は乏しい．この結果全身性の低酸素血症をきたす．一方肺胞低換気もまた炭酸ガスの除去が十分行えず，結果として高炭酸ガス血症をきたす．
ガス交換のための最適なV/Qは0.8である．しかし健常人であっても重力の作用により，肺尖に近いとその比は高く，肺底部に近いと比は低くなる．COPDにおいては異なった病的プロセスがV/Q比に対して反作用をもたらす．例えば肺の気腫性領域は，肺胞毛細血管ネットワークが破壊されても適切な換気を受け続ける．即ち生理学的死腔は高いV/Q比から有意なbenefitを受けることが阻害される．
言い換えると細気管支炎とその閉塞は適切な肺胞換気を妨げ，V/Q比を低くし，潜在的に静脈―静脈シャントを引き起こす．COPDはヘテロな肺疾患であり，異なった病的プロセスが異なった肺の領域でそれぞれ有意に起こることによって酸素化の異なった血液の混合されたものが全身循環に送られる．
COPD増悪において，複雑な一連のeventがおこる．即ち悪化したV/Qミスマッチや悪化した酸素化である．増悪の引きがね（通常はウイルスや細菌）に対する結果として，気道炎症が急速に進行する．その結果粘液分泌の増加，粘膜浮腫，気道攣縮が引き起こされる．それによって呼気気流制限の急速な悪化が引き起こされ，呼吸速迫とともに動的過膨張のサイクルを招き異常な呼吸をきたす．これらは下記の他の因子とともに，肺胞換気を著明に低下させる．肺内血管の変化も状況に関与する．肺血管抵抗と肺動脈圧は増悪時に急激に上昇し，このことは心機能障害と共に肺胞毛細血管床への血流を減少させる．このことにもかかわらず，換気の乏しい肺ユニットに不釣り合いな増加した血液が潅流する．このことは全身の低酸素血症をさらに増悪させる．これらのプロセスはFig 1にまとめる．
Fig 1 COPD増悪時の呼吸不全の増悪の病的プロセス
高炭酸ガス血症もまた重症COPDにおける肺胞低換気の重要な結果である．ほとんどの患者は，安定状態にあると，十分な肺胞換気を維持するために，呼吸ドライブを増加させ分時換気量を増加させることができる．しかし増悪期では，これらのメカニズムは上に描いた病的プロセスによって簡単に打ち負かされる．非代償性の高炭酸ガス血症の存在は呼吸性アシデミアを生じさせ，アシデミアは，腎臓により産生されたbicarbonateイオンの緩衝作用により数時間から数日かけて正常化する．このことはアシデミアの程度に関連した不良な予後と関連する，増悪から回復した後にもし高炭酸ガス血症が持続するなら，正常に戻るよりも予後は悪いだろう．
COPD自体に加えて，他の合併症が増悪期に低酸素血症に影響する．COPD患者の睡眠障害はよく起こり，日中の低酸素がなくても夜間の低酸素を経験することは多い．COPD患者におけるOSA（いわゆるoverlap症候群）の罹患率は，一般人口の罹患率とほぼ等しく1%である．しかし予後はCOPD単独よりも不良である．Overlap症候群の患者は，それぞれ単独の疾患を有する群と比較して，睡眠時の酸素飽和度がより大きく低下し，全死亡率が多く，COPDの増悪が多い．病因には多因子が関与しているようである．臥位になると機能的残気量が減少し，これは気道抵抗の増加，呼吸筋のトーンの低下を伴い，dependent
lungにおける細気道の閉塞をきたす．これらの変化は生理学的にはわずかな程度であるが，OSAにおいてはより著明である． COPDの合併した患者において，加えられた障害はV/Qミスマッチと低酸素血症を悪化させるには十分である．一方，肺胞低換気はCO2の産生を抑制し高炭酸ガス血症を引き起こす．NIVによる適切な治療が死亡率を減少させ，増悪を抑制するエビデンスがある一方で，Overlap症候群が増悪に与える影響に関してはデータが限られている．これらの患者は増悪時により高炭酸ガス血症になりやすい．したがって酸素治療は注意して調整しながら行うことがまた必要である．それに関しては以下に記載する．
Oxygen therapy at acute exacerbation of COPD
中等度の濃度にある酸素投与は，高炭酸ガス血症を誘発するリスクを伴うが，COPD増悪時の低酸素に打ち勝つには一般に適切である．しかし，高流量の酸素投与が長らく急性増悪期の標準的な治療であり，比較的最近まで，特に入院前のケアにおいてCOPD患者に対しても行われていた．しかしこれらの患者に対する無分別な酸素投与を行うリスクは，今や十分に認識されている．我々はここで，COPD増悪期の酸素の適正使用に対する理論と，使用法，更に酸素投与と換気サポートについて述べる．
Oxygen-induced hypercapnia and hyperoxia at COPD exacerbation
酸素投与の重要な結果は，感受性のある患者において高炭酸ガス血症の増悪が起こることである．そしてこのことは長らく認識されてきた．1949年慢性肺性心のある患者に，高濃度の酸素投与を行い神経学的変化，即ち致死的昏睡と頭蓋内圧の一過性亢進をきたした最初の症例報告がなされた．高炭酸ガス血症は，低酸素による呼吸刺激が抑制され，VEが減少した結果と考えられた．この広く支持された考え方に対して，高炭酸ガス血症を伴う重症COPD患者に対して100%の酸素吸入を20分行う研究が行われた．VEは一過性に低下したが，15分後room air下でVEは再びコントロール値とほぼ同等にまで回復した．しかしそれにもかかわらず，PaCO2は有意に上昇した．この上昇は， VEの変化と相関せず，肺内のV/Qミスマッチの増加が関与していた．このミスマッチの増加は，恐らく換気の悪い肺ユニットにて強く誘発された低酸素性血管収縮の改善によるものである．このことは最近，COPD急性増悪期にある22例の患者において，multiple inert-gas
techniqueによって検討された．酸素投与により高炭酸ガス血症をきたした12例の患者は，高炭酸ガス血症をきたさなかった患者と肺内V/Q欠損が同等であったが，肺胞死腔は，高炭酸ガス血症をきたした患者で上昇していた．重要なことは，高炭酸ガス血症患者においてVEもまた約20%減少したということである．後期に起こり得ると考えられる呼吸筋疲労もまた一因と考えられる．さらに換気の低下は浅い呼吸の反映かもしれない．．
酸素誘発性高炭酸ガス血症の考えられるメカニズムとして，PaO2が上昇した時のCO2-ヘモグロビン解離曲線の変化がある．酸素化ヘモグロビンは酸素の解離したヘモグロビンに比べてCO2結合能が低い．従ってヘモグロビンに対する酸素の比率の増加は，結果としてCO2-ヘモグロビン解離曲線の右方偏位を生じる．これはHaldane
effectとして知られており，PaCO2が増加する．この効果は通常VEの増加によって打ち消されるが，重症COPD患者ではしばしばこのVE増加を行うことができず，高炭酸ガス血症が増悪する．このことは，酸素投与による全PaCO2増加の25%に及ぶと説明されている．
従ってCOPD増悪時の酸素誘発性高炭酸ガス血症は，複雑な因子の組み合わせによるものであり，完全に理解されていない．しかし，それに伴うリスクは現在十分に認識されている．多くの研究は，入院前のケア時に行われる酸素治療に焦点を当ててきた．UKにおいて約1000名の患者の後ろ向きcase seriesは，20%が病院到着時に呼吸性アシドーシスをきたしており，このことは，その後の気管内挿管のリスクと相関していた．PHはPaO2と負の相関関係にあり高酸素血症患者（PaO2>13.3kPa）の半数以上はアシドーシスを呈していた．入院前の状態における過度の高酸素血症の役割を反映していた．呼吸性アシドーシスが存在するところでは，アシドーシスの程度は，死亡率と相関している．同様に入院前酸素治療を行ったCOPD増悪211例に関する後ろ向き研究では，28%以上の酸素濃度で酸素治療を行った患者は，コントロールされた酸素治療を行った群と比較して，有意にアシドーシスをおこしていた．急性増悪にて救急搬送された254例のCOPD増悪患者において，来院時に高酸素血症を示していた患者は，正常酸素血症にあるものと比べて，重篤な合併症（II型呼吸不全を含む）のリスクに関するoddsが9.17 (95%信頼区間 4.08-20.6)であり，低酸素血症を示していた患者では合併症のリスクに関するoddsは2.16 (95%信頼区間 1.11-4.20)にすぎなかった．
さらに間接的なエビデンスとして，病院における大規模な動脈血液ガスサンプルの研究がある．その研究では，高炭酸ガス血症サンプルの72%において， SpO2 は推奨される92%よりも高く，酸素コントロールが不良であることが示唆された．低酸素血症は高炭酸ガス血症に比べて，より急激に危険となり，高酸素血症もまた有意に過度のリスクをもたらすかもしれない．
高濃度酸素で治療している高炭酸ガス血症患者において更に考えておかなければならないことは，酸素投与を中止することによる反跳性低酸素血症現象である．これは，肺胞ガス式にて示される如く，酸素と二酸化炭素は相対的な分圧に従って肺胞内の限られたスペースにおいて，お互いに入れ替わることによって生じる．非常に高い肺胞PaO2（高濃度の酸素吸入下で認められる）の存在下では，PaCO2が室内気酸素吸入下よりも高いレベルに上昇しても，全身の酸素化は維持される．人体は酸素よりも二酸化炭素をより多く貯留し，もし急に酸素投与を中止すると，急激に肺胞のPaO2が低下し，残った二酸化炭素が（今や低圧となった）酸素と置換する．その結果動脈血PaO2は急激に低下し，たとえPaCO2が安定，または改善しても急性動脈血低酸素血症によって死亡するかもしれない．この理由によって酸素治療は必ず徐々に段階的に行うべきである．
説得力のある観察研究にもかかわらず，高濃度酸素吸入よりも段階的酸素吸入治療が有益とする質の高いエビデンスは最近になって初めて報告された．2010年，AustinらはCOPD増悪疑い患者に対する入院前のケアにおいて，段階的酸素投与に関する，最初の大規模な対照研究を報告した．クラスター無作為化試験では、ランダム化の単位として個々のparamedicsに関して、段階的酸素療法群（NCを介して88％-92％の間の酸素飽和度を維持することを目標；32 paramedics）と，face maskを介して高流量酸素を行う標準的ケア群（30 paramedics）に分けて酸素投与を行った。 214人の患者においてintent-to-treat解析を行い，97例が段階的酸素投与群，117例が高流量酸素投与群であった。段階的酸素投与プロトコール群はアドヒアランスが十分でなかったにもかかわらず，呼吸性アシドーシスと高炭酸ガス血症が減少し，COPD確定例における死亡は78%減少した．
高酸素血症を回避しながら、低酸素症を緩和するための段階的酸素療法は、高炭酸ガス呼吸性アシドーシスのリスクが高いCOPD患者に酸素療法を行う，正しいアプローチであることは今や強力なevidenceがある。動脈血液ガス分析が判明するまで、これらの患者のすべてに対して段階的酸素療法を行うことは賢明なことである．
Administration of oxygen
therapy
酸素化の適切なレベルを達成するための鍵は、制御された酸素療法，即ち患者の酸素レベルを監視し，許容できる酸素飽和度に到達するまで段階的酸素療法を行うことである．
このアプローチを図2に要約する。
段階的酸素調整は，酸素流量を変化させたり，患者が既知の吸入酸素（FiO2）で呼吸できるように酸素と空気を特定の割合で混合できる特定のdeviceを使用して達成することができる．
酸素投与の主要な方法は、以下に記載する．
Nasal cannulaは，低から中等度の濃度の酸素を吸入することのできるもっとも単純なmodeである．そして標準的酸素マスクよりもかなりの利点がある．
（中略）
Short cannulasは酸素を直接nasopharynxへ送達し，死腔を減少させ，吸気抵抗を低下させる．そして1-6L/minの酸素流量を送達できる．この時のFiO2はおよそ24-50%である．患者は酸素吸入中に食事をしたり，会話をすることができる．Nasal
cannulasはface maskに比べて落ちたり，顔の動きで外れたりしにくい．驚くべきことではないが，患者はface maskよりnasal cannulasを好む．従って後者は酸素治療のコンプライアンスを改善する．更にnasal
cannulasを介して行われる低流量の酸素治療は，・・・・・（中略）．
急変したCOPD患者に対してnasal cannulaは推奨されない．正確なFiO2のコントロールが重要だからである．しかしいったん状態が安定したら，nasal cannulaにて目標とする酸素飽和度になるように酸素流量を調整することは，最も簡単で受け入れやすいcontrolled
oxygen therapyである．
Face maskは通常40-60%吸入気酸素濃度を送達できる．しかしFiO2は非常に変動し，低流量の場合はCO2の再吸入リスクがある．分時換気量が低下すると吸入気酸素濃度が上昇し，更なる増悪を招く．この問題は，非再吸入face mask（リザーバーバッグを付けたもの）を使用することによって一部は避けられるが，FiO2は60-90%でありしかも変動し患者の分時換気量に依存する．COPDの増悪であっても，通常安全なレベルの酸素化は， FiO2＜60%で達成される．従ってこれらのマスクは，コントロールされた酸素治療が必要なII型呼吸不全のリスクにある患者においては推奨されない．
Venturi systemの話．（中略）
COPD増悪時の高炭酸ガス血症は，たとえ安定期に高炭酸ガス血症を認めたとしても，すべての患者に起こるわけではない． 繰り返し高炭酸ガス血症をきたす患者もいれば，低酸素血症のみをきたす患者もいる．動脈血液ガス分析を行わずに高炭酸ガス血症のある患者を同定することはできない．酸素に極めてsensitiveな患者，即ち少量の酸素でも高炭酸ガス血症が著明となる患者がいる．これらの患者は目標とする酸素飽和度をより低い範囲にすることが必要である．しかし，もしPaCO2が正常なら，酸素治療は通常の酸素飽和度の範囲である94-98%を目標としてよい．しかしCOPD患者は安定期のSaO2がより低いので，患者の状態が悪くなければこの目標値を求めることは通常不要である．
酸素治療を開始した後は，患者の十分な観察と，繰り返しの評価を行うことが重要である．COPD急性増悪患者はきわめて状態不良で，特に初期においては，極めて急速に状態が変化しやすいので，状態を見ていく必要がある．通常の評価としては，呼吸数，酸素飽和度，生理学的測定，意識レベル
を見ていくべきである．意識の低下はCO2ナルコーシスの始まりである可能性がある．患者の状態が良くなるにつれて，酸素は目標としたSaO2の範囲の上限を超えないように減らすべきである．酸素治療は薬物治療として考え，他の薬剤と同じように治療チャートに基づいて処方すべきである．酸素の処方は，投与device，酸素流量，目標とする酸素飽和度の範囲の情報とともに，これらのパラメータの範囲を超えた時に何をすべきか指示をすべきである．
COPD急性増悪期の酸素治療は，supportiveな手段にすぎず，COPD増悪そのものの治療とともに行わなければならない．ほとんどの症例で気管支拡張薬の吸入，抗菌薬，ステロイド全身投与が適切な治療である．
