喫煙とサブクリニカルな間質性肺疾患

Lung Volumes and Emphysema in Smokers with Interstitial Lung Abnormalities

N Engl J Med 2011;364:897-906.

背景

喫煙は気腫や間質性異常陰影と相関がある．間質性病変の程度は，total lung capacity　の低下と，気腫の広がりと相関がある．

方法

喫煙者のコホートから撮影された2580名のHRCTのうち，2416 (96%)名について間質性肺病変の存在を調べた．Linear and logistic regressionを使用し，間質性肺病変とHRCTにて測定されたtotal lung capacityと気腫との関連について検討した．

 結果

間質性肺病変は2416 (96%)名のHRCTのうち194名 (8%)に認めた．関連する共変量に対する補正を行った統計的モデルにおいて，間質性肺病変は，total lung capacityの減少と-950 HUの肺濃度閾値により定義される気腫，そして-910 HUの肺濃度閾値により定義される気腫の減少に相関があった（それぞれ-3%; 95% CI, -4 to -2; P<0.001,  -10%; 95% CI, -12 to -8; P<0.001）．間質性肺病変のない場合と比較して病変のある参加者は，拘束性肺障害を有しやすく(total lung capacity <80% of the predicted value; odds ratio, 2.3; 95% CI, 1.4 to 3.7; P<0.001)，GOLDにて定義されるCOPDの診断クライテリアには合致しにくかった(odds ratio, 0.53; 95% CI, 0.37 to 0.76; P<0.001). total lung capacityと気腫に対する間質性肺病変の影響は，COPDの状態に依存していた(P<0.02 for the interactions)．間質性肺病変は，喫煙暴露がより大きいことと，現喫煙の両者に対して正の相関を有した．

 結論

喫煙者において，間質性肺病変（12例のHRCT検査で約1例見つかる）はtotal lung capacityの減少とより少ない気腫の程度とに相関があった．

【メモ】

COPDGene Studyにおいて喫煙歴10 pack-yearsを自己申告した参加者を登録した．

 間質性肺病変をHRCTのパターンによって4つのクライテリアに分類した．

①          those with centrilobular or peribronchial groundglass opacities sparing the peripheral lung parenchyma  (19%)

②          those with subpleural reticular,  nodular, or ground-glass opacities (55%)

③          those with centrilobular and subpleural, or mixed, findings (20%)

④          those with radiologic interstitial lung disease (6%)

①          呼吸細気管支炎にもっとも一致した状態．他のサブグループと比較して，年齢が若く，現喫煙者が多く， GOLDのクライテリアを満たすものがもっとも少ない．

②          年齢関連の所見とよく相関している．しばしば無症状の高齢者（>75歳）に認められる．

④IPFと肺気腫の合併例．

④についてeditorialの考察

COPDと間質性肺炎の両者が存在するー気腫病変が上葉に存在し，網状陰影，牽引性気管支拡張，蜂巣肺が下葉に存在（組織病理所見としてUIPの所見に一致）→この所見はしばしばcombined pulmonary fibrosis and emphysemaと言われる．その特徴は，男性の重喫煙者に多く，労作時に重篤な呼吸苦があり，肺機能は比較的保持されるが，著明な拡散能低下を認める．肺高血圧症と肺癌の合併が多く，肺気腫を伴わないIPFよりも死亡リスクが高い．

考察

われわれの解析における主要な所見は，間質性肺疾患とCOPDの重症度または気腫の程度との間に負の相関（特にCOPDの参加者の間で）があった．

もし気腫の罹患率が，間質性肺病変の存在にかかわらず同じとすると，間質性肺病変ありの症例で気腫が少ないのは，①間質性肺病変が気腫をmaskしているか，またはより重篤な気腫が，間質性肺病変の広がりを抑制していることが考えられる．

（この考察はeditorialより）

これらの画像上の異常と，肺容量の低下が一過性のものなのか，固定したものなのか，臨床的に意味のある疾患に移行するのか，長期間の研究が必要である．

6月9日江津湖清掃

論文のメモばかり載せてきたので久々に江津湖関連の報告を．
6月9日（土）午前7時集合．清掃作業開始．我が家は全員参加．紫陽花がきれいに咲いていた．
子どもたちはかき氷に，ポップコーンをもらい，締めはボートで江津湖の自然を満喫し作業終了．

 

急性好酸球性肺炎の治療

ステロイドに対する反応が非常に良いので，短期間のステロイド投与を経験的に行っているが，以下は韓国からの報告．
事情でERJの本文が読めず，Medscapeを読ませていただきました．

Clinical Characteristics and Corticosteroid Treatment of Acute Eosinophilic Pneumonia

Eur Respir J. Published online May 17, 2012.

■2007年5月と2010年10月の間に軍Capital病院にてAEPと診断されたすべての連続した患者の医療記録を後ろ向きに検討した．

■熱，気道症状とびまん性肺浸潤影があり，AEPの疑いがあったすべての連続した患者を，前向きに登録した．

■AEP診断は，以下の基準に基づいた：(1) 1ヵ月未満の発熱を伴う呼吸症状の急性発症;(2)胸部Ｘ線の両面のびまん性浸潤影;(3) BALにおいて25%以上の好酸球を認める，または肺生検において好酸球性肺炎を認める．そして，(4)肺好酸球増加の既知の原因が認められない．

■Demographic data;　詳細な喫煙履歴;　症状と徴候;　検査成績（PF比を含む）は，記録された．

■肺の胸部Ｘ線とHRCTは，すべての患者で行われた．

■BALによる気管支鏡検査は，臨床および放射線学的所見にしたがって来院（入院）時に実行された．BALは，標準的手法によって行われた．

■AEPの確定診断がなされたあと，コルチコステロイド治療を標準化されたプロトコルに従って開始した．

■主治医は呼吸不全によって治療法を選択した．呼吸不全の定義はPF比が300以下，および／または呼吸促迫（呼吸数> 30呼吸/分）．

■患者が呼吸不全を呈したとき，60mgのメチルプレドニゾロンを3日間，6時間毎に静脈内投与し，そののち1日2回，1回30mgの経口プレドニゾロンに変更し投与した．

■患者が呼吸不全を示さなかったときは，30mgの経口プレドニゾロンを１日に２回投与した．

■酸素化の悪化が著明でなく（PF比＞350），そして，呼吸困難症状が軽度だったとき，コルチコステロイドは投与されなかった．

■その後，2週間と4週間のコルチコステロイド治療を行った．

■臨床症状と徴候は毎日評価された，臨床検査と胸部Ｘ線は毎週実行された，そして，HRCTはコルチコステロイド開始の14日後に行われた．

■胸部Ｘ線にて肺陰影と胸水の存在についてチェックした．HRCT像は，GGO，air-space consolidation, 結節影, 小葉間隔壁肥厚, bronchovascular bundleの肥厚，胸水についてチェックした．

■160例の患者のうち，22例（14%）はBALにおける好酸球比率が25%未満だったので除外した．そして2009のインフルエンザA型（H1N1）ウイルスに関連したAEPの1例も除外した．これらの除外の後，137例の患者が解析の対象となった．

■平均年齢は20歳．全て男性． 99%は喫煙者．

■AEP発症の前月に，喫煙歴のない71例の患者は喫煙を開始した． 41例は少なくとも1年間喫煙停止した後喫煙を再開した． 13例は1日当たりの喫煙本数を増加させた．

■16例（12%）には，アレルギー疾患の既往歴があった．

■最も頻度が高い症状は，咳（95%），呼吸困難（92%）と熱（88%）であった．熱のレベルは，悪寒をともなう患者でより高かった．

■患者の79%は，一般病棟に，21%は集中治療室に入室した．

■患者の58%は酸素化の低下があり呼吸不全を呈した（PF比率＜300），しかし，機械的人工換気を必要とした患者はわずか2%であった．

■BAL液の好酸球のパーセンテージの中央値は，40%であった．

■HRCT上最も頻度が高い所見はGGO （97%）であった．そして胸水（88%），小葉間隔壁肥厚（68%），小葉中心性粒状影（52%）が続いた．すべての症例が，境界不明瞭な小葉中心性粒状影を有しているわけではなかった．

■患者のうちの127例（92%）は，コルチコステロイドを用いた治療を受けた：42例が4週間， 85例が2週間の治療を受けた．

■解熱までの時間，呼吸困難の消失とすべての症状の消滅までの時間の補正平均の違い（日数）はそれぞれ，0.11（95%信頼区間［CI］，0.26 - 0.49），0.57（95%CI，0.71 - 1.86）と-0.04（95%CI，1.91 - 1.83）であった．有意差はなかった．

■肺浸潤影がday 14にHRCTにて認められた患者の，補正された割合の差は，6.92%（95%CI，8.19 - 22.02）であった．有意差はなかった．

■副作用の頻度は，2週間群と4週間群で同程度だった（18%対24%;P = .411）．

■著者は結論の中で， AEPの原因が喫煙と関係しているかもしれない，そして，呼吸不全を呈していてもAEPのコルチコステロイド療法は4から2週まで短縮することができるであろうと述べている．

（Medscapeより）

非小細胞肺がんに対するafatinibの効果2 ASCO 2012

今年の米国臨床腫瘍学会(ASCO)にてLUX-Lung3 study (phase 3 trial)の結果が報告された

Afatinib is a selective, orally bioavailable, irreversible ErbB family blocker of EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), and ErbB4．

対象

308 participants with the exon 19 deletion or the exon 21 L858R mutation

chemotherapy-naïve patients

Afatinib群と標準治療群（PTX+PEM）に割り付けた．

Afatinib: 40 mg daily

PTX+PEM: pemetrexed 500 mg/m2 plus cisplatin  75 mg/m2 every 21 days for up to 6 cycles

65% of the cohort was female, 72% was Asian, 68% had never smoked, 49% had the exon 19 deletion, 40% had the exon 21 L858R mutation, and 11% had other mutations

結果

8ヵ月の追跡期間中央値で

標準治療群と比較し、afatinib群は4ヵ月以上疾患進行を遅延させる（中央値、11.1対6.9ヵ月;  HR 0.58; 95% CI,0.43～0.78; P = .0004).

PFSはafatinib群で著明に延長した (13.6 vs 6.9 months; HR, 0.47; 95% CI, 0.34 to 0.65; P < .0001).

objective response rate：

56% vs. 23%; P < .0001

significant delay in the time to deterioration of cancer-related symptoms of cough HR, (0.60; P = .0072) and dyspnea (HR, 0.68; P = .0145).

afatinibによる最も頻度の高い有害事象は、下痢（95%）、発疹（62%）と爪周囲炎（57%）であった．

標準的治療で、最も頻度が高い有害事象は、嘔気（66%）、食欲不振（53%）と嘔吐（42%）であった．

severe sepsis患者に対するMEPM vs. MEPM+MFLX治療： 治療効果に有意差なし

Effect of Empirical Treatment With Moxifloxacin and Meropenem vs Meropenem on Sepsis-Related Organ Dysfunction in Patients With Severe Sepsis: Title and subTitle BreakA Randomized TrialTreatment for Sepsis-Related Organ Dysfunction

JAMA. 2012;():1-10. doi:10.1001/jama.2012.5833

Published online May 21, 2012

背景

patients with neutropenic fever and in patients with severe sepsisに対して，不適切な抗菌薬による治療は死亡率増加に関係する．

To decrease the likelihood of inappropriate antimicrobial therapy, recent international sepsis guidelines suggest empirical combination therapy targeting gram-negative bacteria, particularly for patients with suspected Pseudomonas infections.

 However, the authors of this guideline state that “no study or meta-analysis has convincingly demonstrated that combination therapy produces a superior clinical outcome for individual pathogens in a particular patient group.”

（2008年Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock）

目的

sepsis-related organ dysfunctionに対するMEPM単独治療と，MEPM+MFLX併用治療の効果を比較する．

方法

severe sepsis or septic shockのクライテリアを満たす600例の患者のうち298例をmonotherapy group，302例をcombination therapy群に割りつけた．

monotherapy: intravenous MEPM alone (1 g every 8 hours)

combination therapy MEPM+MFLX (400 mg every 24 hours)

無作為割り付け後7-14日またはICUからの退室のどちらか早い時点までを治療推奨期間とした．生存者は90日までfollow up.

combination therapy MEPM+MFLX (400 mg every 24 hours)

primary study endpoint　

mean of the daily total SOFA score（14日間にわたり評価）

secondary endpoints

all-cause mortality at 28 days and 90 days

結果

評価可能であった症例数

monotherapy group 273名，combination therapy group 278名

Mean SOFA score は両群間で有意差なし．

combination群(8.3 points; 95% confidence interval, 7.8 - 8.8 points)

monotherapy群(7.9 points; 95% CI, 7.5 - 8.4 points; P = .36).

28-day and 90-day mortality rates, serious adverse events, or major adverse event profilesに有意差なし．

combination群, day 28までの死亡数66名 (23.9%; 95% CI, 19.0% - 29.4%)

monotherapy群,day 28までの死亡数59名(21.9%; 95% CI, 17.1% - 27.4%;).
P = .58

combination群, day90までの死亡数96名(35.3%; 95% CI, 29.6% - 41.3%)

monotherapy群,day 90までの死亡数84名(32.1%; 95% CI, 26.5% - 38.1%).
P = .43

ICU退室またはday 21までにmonotherapy群はcombination群と比較してcarbapenem-resistant pathogensの比率が多かったが，症例は少なかった(8 patients vs 1 patient; Table 4).治療期間中にcarbapenem resistanceを獲得することが報告されており，fluoroquinolonesを初期から併用することは，耐性獲得のリスクの抑制をもたらしているのかもしれない．

考察

To our knowledge, this is the first randomized trial of the empirical use of combination therapy compared with monotherapy in patients with severe sepsis or septic shock.

しかしmonotherapyよりcombination therapyの有用性を報告したいくつかの無作為試験がある．

→endocarditis, gram-negative bacteremia, and neutropenic sepsis,^{5 ,10 ,21} and animal models,^{11 ,22 - 23}

・two separate meta-analyses both.^{24 - 25}  
immunocompetent patients with sepsis, gram-negative bacteremia, or bothを対象
β-lactams and aminoglycosidesのbenefitを示した．

・a meta-regression study by Kumar et al²⁶
critically ill patients with septic shockに限ると，combination therapyの有益性が認められる．

・retrospective, propensity-matched, multicenter cohort study 4662 patients with culture-positive,

bacterial septic shock , also by Kumar et al,²⁷

combination therapyの有用性

28-day mortality (36.3% vs 29.0%; HR, 0.77 [95% CI, 0.67-0.88]; P <.001) and hospital mortality (47.8% vs 37.4%; odds ratio, 0.69 [95% CI, 0.59-0.81]; P <.001)
ventilator-free day，pressor/inotropic free dayの延長

これらの所見は，β-lactamsにaminoglycosides, fluoroquinolones, or macrolides/clindamycinを併用した群に限局して認められた．

carbapenems, extended-spectrum β-lactam or β-lactamase inhibitor combinations, and antipseudomonal cephalosporinsはcombination therapyに関して有用性なし．

本研究のlimitations

a lack of generalizability to other antibiotic combinations or patient populations

 day 7とday 10にprocalcitonin-guided treatment protocolを使用したことにより， median treatment duration はmonotherapy群で8 日，combination therapyで7日．

→severe sepsis and septic shock患者の治療期間はより短縮できる？（研究目的とは外れる話だが・・）

 ＊Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) scores

This score ranges from 0 to 24 points, with higher scores reflecting greater severity of organ failure.