第367回熊本チェストカンファレンス

リハを中心とした病院に転勤して，研究会の案内が来なくなった．どんな施設に居ようが気持ちは変わらないよ．それだけは覚えておいてくれ．
7月5日　子どもの習い事の参観と懇談会．そののち久しぶりに勉強会へ．

熊本国際交流会館にて

熊本中央病院呼吸器外科から

「急性膿胸の外科治療」の演題でミニレクチャー

VATSの適応は，２期線維素膿性期 (fibroprulent phase)の早期である．

多房化を認めるかあるいは発症4週頃の早い時期までに内科的治療に奏功しない症例は適応あり．
肺の膨張が得られるかー死腔を作らないことが重要．

特別講演

肺のリンパ増殖性疾患
演者　天理よろず相談所病院　医学研究所病理　小橋　陽一郎先生

primary lymphoid lung lesionsの分類        Katzenstein, 2006

①small lymphocytic proliferations、

reactive lymphoid hyperplasia, follicular bronchiolitis, lymphoid interstitial pneumonia, nodular lymphoid hyperplasia, low-grade B-cell lymphoma of MALT

②lymphomatoid granulomatosis (LYG)

③miscellaneous

posttransplant lymphoproliferative disorders, non-Hodgkin’s lymphomas, Hodgkin’s disease, Intravascular lymphomatosis

 シェーグレン症候群はlymphomaの発生率が高いとされるが，天理よろず病院の病理組織ではcNSIP, fNSIPが多い．MALTは1例

LIP

ガイドラインで　「リンパ球様細胞が特に肺胞壁に著明に浸潤する」という項目を入れたらLIPと診断される症例は減った．

MALT

正式名称はextranodal marginal zone B cell lymphoma of MALT type

病理でlymphoepithelial lesionがあるとMALTの診断に有用

サルコイド様反応を示すことがあり，診断に注意！

かつてnodular amyloidosisと考えていた症例．アミロイドの間に形質細胞が増加しておりFISH法での検討にてB-cell lymphoma of MALT type with amyloid depositionと診断．

LYG

・Nodular, multiple and bilateral
・Vascular involvement
・Mixed cellular proliferation
lymphoid cells       数はT cell > B cell
plasma cells
histiocyte
現在，小型の細胞はT cellであり，atypical large cellsはB cellで，これが腫瘍細胞であることが明らかとなっている．
・necrosis (血管侵襲－閉塞による)

Hodgkin’s disease

nodalに病変をおこすので，肺病変はまれ．
Hodgkin’s disease with nodular sclerosis
→LYGと紛らわしいものがあった．

そのほか

Peripheral T cell lymphoma with marked eosinophilic infiltration
→chronic eosinophilic pneumonia like reactionを示し，CEPと紛らわしいものがあった．
CD3+, CD 20 -, EBER -, TCRγPCR +　→腫瘍性

IgG4関連疾患は，MCDと鑑別が難しことがある．

フロアからの質問：IgG4関連肺疾患の診断基準の中にIgG4/IgG >40%との項目があるが，これを満たさないこともある．

→IgGの染色はbackgroundが染まりやすいので抑え気味に染色．逆にIgG4は染まりにくいので賦活化処理をするときれいに染まる．

フロアからの質問：

・LIPの悪性化はあるか
シェーグレン症候群のLIP　もともとslow growingのlymphoma？

・移植後の病変について　EBVの関与の可能性　

Autoimmune-featured interstitial pneumonia (AIF-ILD)

2011年 Chestに報告された概念だが，あらためて読んでみた．

Autoimmune-Featured Interstitial Lung Disease : A Distinct Entity

Chest 2011;140:1292-1299.

症状および自己抗体より自己免疫疾患を疑うが，ACRのCTD診断クライテリアを満たさないILD患者のサブセットがある．これらの患者はundifferentiated connective tissue disease (UCTD) を有するが，IIP患者と考えられている（文献5）．しかし，リウマチ関連の文献で示されているように，性質はmildで，ILDの中の罹患率は低い（1%）．これらを鑑みて，我々はACRの診断クライテリアは満たさないがCTDの特徴を有したILDを有する患者のサブセットに対して，autoimmune-featured ILD (AIF-ILD)という新しい名称を提案する．

5 . Kinder BW , Collard HR , Koth L , et al . Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: lung manifestation of undifferentiated connective tissue disease? Am J Respir Crit Care Med . 2007 ; 176 ( 7 ): 691 - 697 .

背景

ILDの患者はCTDの診断クライテリアを満たさない自己免疫異常の特徴を有していることがある．我々はautoimmune-featured ILD (AIF-ILD)の罹患率とその特徴を調べ，IPFおよび既知のCTD-ILDと比較した．

方法

CTDの診断クライテリアを満たさないILD患者において，CTDを疑う徴候や症状があり，かつ自己免疫プロセスを反映する血清テスト陽性のときAIF-ILDと診断した．臨床的特徴，HRCT像，肺生検検体を解析し，IPFとCTD-ILDの患者のそれらと比較した．生存はカプランーマイヤー曲線を使用し評価した．

結果

200例の患者が質問票に回答し，血清検査を行った．AIF-ILDはその32%(63例)に，IPFは29%(58例)に，CTD-ILDは19%(37例)に認められた．性，年齢，人種は群間で異なった(p<.01)．AIF-ILDの62%がCT画像にて典型的UIPパターンを示した．AIF-ILDの31例の患者のうち，肺生検検体にて81%にUIPを認め，NSIPは6%であった．AIF-ILDとIPFの患者は生存が同一で，CTD-ILDより予後不良であった(P<.01)．AIF-ILD においてANA  titer ≧ 1:1280は，生存の改善と関連があった(P=.02)．

結論

ILDにおいて症状の全身的評価と，血清検査の評価によりAIF-ILDを同定することが可能である．CT画像と，病理組織におけるUIPパターンはAIF-ILDにおいて多い．AIF-ILDの患者の予後は不良であるが，ANA  titer ≧ 1:1280は予後の改善に関連がある．

シカゴ大学のILDクリニックに紹介された患者で，このstudyへの参加の意志のあるもの．

症状質問票の記入，CTDのスクリーニングのための血清検査を網羅的に行った．

環境暴露によるILD，既知の原因によるILDは除外．CTDに関するACRクライテリアを満たさない患者で，CTDを疑う徴候や症状が少なくとも1つあり，かつ自己免疫プロセスを反映する血清テストが少なくとも1つ陽性のときAIF-ILDと診断した．

血清テストはリファレンス値を超えたときに陽性と診断するが，ANAは≧ 1:160以上の時を陽性とした． CTD のACRクライテリアを満たす患者，およびIPFのATSクライテリアを満たす患者を対照群とした．

 Radiographic Review

○categorized as “typical” for UIP

a subpleural reticular pattern with honeycombing was the predominant finding

○categorized as “atypical” for UIP

the HRCT scan lacked honeycombing and/or displayed predominantly ground glass opacities

○categorized as having“both”

at least one displayed the typical UIP pattern and at least one displayed the atypical pattern

AIF-ILD63例中，HRCTにおけるUIPパターンは42例．atypical UIPパターンは21例であった．AIF-ILDでHRCT上atypical UIPパターンを示す患者に生検を行うと，UIPがNSIPより3倍多かった（6例対2例）．一方CTD-ILDでatypical UIPパターンを示す患者に生検を行うと，UIPとNSIPの頻度は同等であった（3例対3例）．

CTD-ILD以外の患者でHRCTパターンがatypical UIPの場合は大半がAIF-ILDの診断クライテリアを満たした．

生存に関して

1年生存率

CTD-ILD 100%, IPF 87%, AIF-ILD 82%

5年生存率

CTD-ILD 95%, IPF 48%, AIF-ILD 52%

生存の悪化に寄与する因子

①          アルドラーゼ陽性（HR 5.31; 95% CI, 1.89-14.92; P<.01）
②          加齢（HR 1.06 for each year increase; 95% CI, 1.00-1.13; P=.04）

生存の改善に寄与する因子

①          FVC高値（HR 0.96 for each 1% increase; 95% CI, 0.93-0.99; P≦.01）
②          DLcoの高値（HR 0.96 for each 1% increase; 95% CI, 0.92-0.99; P=.01）
③          徐々にANAが上昇（HR 0.81 for each titer increase; 95% CI, 0.67-0.99; P=.03）

AIFグループの死亡例が少ないことより，多変量解析は行えなかった．

ANA titier≧1:1280のAIF-ILD患者は17例（男8, 女9）．＜1:1280の患者と比較して生存の改善が認められた（Fig 3）．

この研究のlimitation

臨床的特徴と生存に関して多変量解析ができなかった．

ANA titerを連続して測定していない．

AIF-ILD患者の中に，最終的にCTDの診断クライテリアを満たすものがいる可能性（本研究のフォローアップ期間は中央値で1.7年であるが，そのような患者はいなかった）．

症状は自己申告制である．症状の中でleg/foot swellingは非特異的症状であり，浮腫が含まれる可能性がある（本研究ではこのような症状のみでAIF-ILDと診断した患者はいなかった）．

肺生検が全例行われたわけではない．

Lebrikizumab Treatment in Adults with Asthma

昨年のNEJMに掲載された抗IL-13抗体の報告．

Lebrikizumab Treatment in Adults with Asthma

NEJM 2011; 365: 1088-98.

IL-13はTh2細胞より産生されるサイトカインである．気管支喘息の病態に重要な役割を果たしていると考えられている．ステロイドにより産生が抑制されるが，ステロイド抵抗性喘息において，喀痰中のIL-13の持続的な上昇を認める症例もあり，ステロイド抵抗性とIL-13との関連も推測される．

IL-13は気道上皮に作用し，periostinというmatricellular proteinを分泌させる．活性化した気道上皮細胞は大量のperiostinを細胞外matrixに分泌し，periostinは上皮細胞に対してautrcine effect，fibroblastに対してparacrine effectを及ぼす．

LebrikizumabはIL-13に特異的に結合し，その機能を抑制するヒト型IgG4抗体である．

Methods

a randomized, double-blind, palacebo-controlled study

219名のコントロール不良な成人気管支喘息を対象．

primary efficacy outcome：ベースラインから12週までの気管支拡張薬吸入前FEV1の相対変化．

secondary efficacy outcome：24週までの増悪の比率．baselineのTh2状態（IgE-RIST値と血中好酸球数），血清periostinレベルによりサブグループ解析を行った．

Results

ベースラインにおいて平均FEV1は予測値の65%，1日平均ICSの使用量は580μg/dayであった．80%がLABAを吸入していた．12週におけるFEV1増加の平均値はlebrikuzumab群で5.5 percentage point高かった(p=0.02)．

サブグループ解析

high-periostin subgroup：lebrikuzumab群においてFEV1のベースラインからの上昇はプラセボ群より8.2 percentage point高かった(p=0.03)．

low-periostin subgroup：lebrikuzumab群においてFEV1のベースラインからの上昇は1.6 percentage ointかった(p=0.61)．

musculoskeletal side effectはlebrikizumab群で高かった(13.2% vs. 5.4%, P=0.045)．

Conclusions

Lebrikizumabによる治療は肺機能の改善と関連する．治療前のperiostin高値例は低値例と比較して，肺機能の改善が大きい．

第68回日本呼吸器学会・日本結核病学会 九州支部春季学術講演会

2012年6月30日
九州大学医学部百年講堂にて
午前中はC会場にて感染症，間質性肺炎の一般演題を拝聴．Nocardia症，Actinomycosis，PCP
IgG4関連肺疾患，AIF-ILDなど．
午後は
特別講演　「COPDと息切れー新しい評価法作成の試みー」　東北大学　小川先生
教育講演　「特発性間質性肺炎の臨床と研究のパラダイムシフト」　順天堂大学　桑野先生
一般演題　薬剤性肺障害．