Prevenar 13 Seminar 2018 in Kyusyu

2018年5月27日

Prevenar 13 Seminar 2018 in Kyusyu

福岡市　ホテルオークラ

高齢者肺炎の診断・治療。予防

琉球大学　藤田教授

成仁肺炎球菌ワクチン接種の意義を考える

福岡大学　藤田教授

誤嚥性肺炎を疑うグラム染色のキーワード

①polymicrobial pattern

②白血球と口腔内扁平上皮が混在

スライド

喀痰の中に菌の塊＝プラーク

気道抵抗は気道径の4乗に反比例

COPDと気道感染

インフルエンザ菌　22%、緑膿菌15%、肺炎球菌10%、モラクセラ9%

NEJM 2002;347:465-471.

モラクセラやインフルエンザ菌の定着→別のモラクセラやインフルエンザ菌が感染すると増悪する。

1918スペイン風邪

1957アジア風邪

米国　肺炎球菌、インフルエンザ菌、ブ菌（若い人）

オランダも

肺炎球菌の産生する毒素　ニューモシリンなど。ニューモシリンは細胞に穴をあける。肺胞腔→間質→血管内皮　（菌の移行。血管内に入れば侵襲性感染）

NEJM 1995;332:1280-1284.

血流にのって感染＝侵襲性肺炎球菌感染症。

1998 NEJM

ナーシングホームにおける肺炎球菌の集団発生

※St pneumoniae 飛沫感染

小児に肺炎球菌ワクチンを接種すると高齢者の感染も低下

Capita試験

肺炎入院日は１日5万円。14日入院で70万円。

65歳以上の主な死因別死亡率　2014年厚労省

肺炎の死亡率は下がっていない。脳血管障害のみ死亡率が低下している。老衰が増えている。

肺炎球菌は鼻咽頭に常在。保菌

PCV 13

多糖体抗原とキャリアタンパクを結合させる

多糖体抗原　莢膜から

B cell→plasma cell IgG抗体の産生

そのほかにdendritic cell→T cellの経路がある

PPSV23は多糖体抗原のみ

B cellにのみ作用する。6Aをカバーしている。

Lancet Infec Dis 2017　長崎大学熱研内科

ニューモバックスがカバーされている血清型に対して防御効果あり

PPSV 23は接種2回目までのevidenceがある。3回を超えるevidenceとして抗体価の上昇あり＝だから予防効果ありとの論文。したがって4回までは接種できる？

咳嗽 2017アレルギー学会より

2017年

アレルギー学会

教育講演13

CVA

喘息反応

咳感受性亢進
2010年仮説

疾患特異的病態：CVAを中心に

CVA

Eos, Neu上昇群はICSが減らせない。IL-8上昇、neutrophilic elastase上昇。

鼻腔内にカプサイシンやヒスタミンを投与すると咳増加

神経経路がある？

CVA

ICSで治療するとPC20は改善。C5は動かない。
C5はICSで改善しないが、モンテルカストで改善する。

Respiration

CVA患者を対象とした　LTRAの前向き試験。
Mchの改善なし。
LTRAは何故効くのか？→咳感受性を低下させる。
感染後の咳にはLTRAは効かない。

 ベガ（オザグレル）の効果について

ICS+LABA+LTRAで咳が毎日ある患者。Retroのstudy。N=28で完全奏功が10例、部分走行ば8例。無効例はもともと症状が軽い。

GERD

ガナトン、ネキシウム

チオトロピウムにも鎮咳効果あり。

その機序：

カプサイシン受容体TRPV1
（原因が様々）

 TRPV1拮抗薬　CV112220
クエン酸咳誘発モルモットにおいて咳を抑える。

 チオトロピウムの鎮咳作用は、抗コリン薬としての作用ではない。

TRPV1を介しての鎮咳作用（気管支拡張作用ではない）。

GERDについて

京都大学での検討
慢性咳嗽患者の11%がGERD単独例。合併例では50%。
PPIのみで改善したのは21.9%、PPI+消化管運動機能改善薬で改善したのは76.2%。

レスターの咳質問表

消化管運動機能不全がQOL低下をもたらす。

CHSについて

診断名＋αの咳
さらにはunexplained cough
咳喘息、上気道疾患による咳　　＝CHSのフェノタイプ

CHSの基本病理

Functional MRIによる検討
アミトリプチン、ガバペン、リリカ

②GERD特に消化管運動不全
Hull Airway Reflux質問票
PPIは無効、メトクロプラミド、ドンペリドンなどが効く

気道リモデリングと咳

コントロール不良のCVAではFEV1の経年的低下が増大する（但しnは少ない）。

慢性咳嗽→気道リモデリング→咳感受性亢進→慢性咳嗽　のloop

Morice
気道平滑筋(ASM)
ASM量が増加→ASM増加TRV1増加、ASM増加TGF―β1増加

Anatomic diagnostic protocol

まとめ

CVA

・ICS、ICS/LABA
・LTRA、抗TX薬、H1RA
・LAMAなど
GERD
・ガナトン、六君子湯
SBS
・EM
・去痰薬
・小青竜湯
・好酸球性副鼻腔炎の可能性

感染後咳嗽

中枢性鎮咳薬のほかに麦門冬湯など

CHS
どこまで浸透させるか？
実地医家→かえって混乱を招くのでは？

2018/03/02 COPD Net講演会

 COPD Net講演会
 2018/03/02

難治性BA

SARP study

AJRCCM 195;302,2017

末梢血Eos↑　増悪↑　（成人の場合）

喀痰Eos↑　増悪↑

　　　　　　　　Asthma

                Syndrome

     Phenotype           Phenotype       　　　 特徴分け

Endotype  Endotype   Endotype  Endotype　　フェノタイプ分類に変えて治療反応性に

オマリズマブ

FeNO、好酸球、ペリオスチン高値がオマリズマブの効果予測因子になりうる

メポリズマブ

好酸球増多のあるコントロール不良の重症喘息に効果がある　　　　　

NEJM 371;1198:2014

ベンラリズマブ

好酸球＞300ではBA増悪、呼吸機能とも改善効果あり

CALIMA study　　　Lancet 2016;388:2138

抗TSLP抗体

Eosが多くても、FeNOが高くてもどちらでも効く　　　NEJM 2017;373:936-46

（COPDの肺の写真　NEJM 2009;360:2445）

FeNOを指標とした治療による効果

Lancet 2011  Powell H

佐賀大学

末梢のEos↑、呼気NO↑　悪化しやすい

京都大学

ペリオスチン↑　FeNO↑　　増悪の頻度が高い　（成人）

ERJ 2016;47:306

COPD増悪のフェノタイプ

時間経過で2つのパターン

Sudden onset（細菌感染と関連）       Gradual onset       AJRCCM 2015;192:943

増悪を起こしやすいフェノタイプ　　　Chest 2017;152:494

増悪のリスクは気道の閉塞と関連

ACO

NEJM 2015 Postma

ACO：COPDよりも症状が強くQOLが低下　　　Int J COPD 2016

ACO：COPDよりも増悪頻度が高い　　　などの報告があり

反対の報告

北大コホート研究

268名のCOPD（BAは除く）をリクルート

AJRCCM    2016:194:1358

経年的なFEV1の低下はasthma like featureが多い症例ほど少ない

（これまでと反対の結果）

末梢血Eosが高いCOPDにおいてICSはAex低下効果あり

COPDにICS　肺炎のリスクあり

Lancet Respir Med 2016;4:73

どんな人に肺炎のリスクが多い？

Eos <2%のCOPDで肺炎が増加

FLAME study

WISDOM study 

triple therapy １年の増悪の頻度にかかわらず呼吸機能はtrippleのほうが良い。

Treatable traits

Austin A  Thorax 2014;69;857.

COPDの20%がBA合併。

Two step アルゴリズム

実践的な薬剤治療の方針。   EJM 2017;49

Reversibilityのある群は予後が良い（熊大のdata）

 フロアより

BA患者に対するβ blockerの使用についての質問

β1 selectiveな薬剤は慎重投与（メインテート）。あまり悪くならない。

COPDガイドライン講演会

20180607

COPDガイドライン講演会

COPDガイドライン第5版

第4版との変更点

炎症性疾患という文言が消えた。

NEJM2015;373:111-122.

COPDに至る肺機能の軌跡

最初が低発育の肺。FEV1の減少は大きくないがCOPDになった。

NEJM2016;374:1842-1852.

BAの患者、肺の発育の悪い患者。禁煙すると肺機能の低下は鈍化するが、炎症は続く。

Lancet2017;389:1931

COPDのリスクと併存症の相互作用。

リスクとして肺の発育、不活発→FEV1の低下が大きい。

診断基準は変わらない。

病期分類も変わらない。病期分類は気流閉塞の程度を表す。重症度を示しているのではない。増悪などを加味したものが重症度。

LAMAとLABA　

POET study

増悪抑制効果。LAMA>LABA

その他の試験

Tio > Indacaterol

まずはLAMA。

ICSはBAを合併した時に使う。

ICSについて：

WISDOM試験　LAMA/LABA vs LAMA/LABA/ICS

ICSをoffにしても増悪は変わらない。しかしFEV1は40ml低下した。

ICSがCOPDの増悪を抑制するというのは、LAMA, LABAが十分に出そろっていない時代のdataだった。今回のガイドラインでは増悪予防のためのICS処方は推奨しない。

呼吸リハについて

呼吸ケアリハ学会ステートメントに準拠

http://www.jsrcr.jp/uploads/files/%E5%91%BC%E5%90%B8%E3%83%AA%E3%83%8F%E3%83%93%E3%83%AA%E3%83%86%E3%83%BC%E3%82%B7%E3%83%A7%E3%83%B3%E3%81%AB%E9%96%A2%E3%81%99%E3%82%8B%E3%82%B9%E3%83%86%E3%83%BC%E3%83%88%E3%83%A1%E3%83%B3%E3%83%88%EF%BC%882018%E5%B9%B4%EF%BC%89.pdf

FEV1改善のエビデンスはない点に注意。しかし良くなるというのが呼吸リハ。

（VCを改善するというdataはある。）

セルフマネージメント

普段の生活をどうするか

生活習慣を活動的に

Chest 2011;140:331-342.

COPD予後規定因子の中で身体活動性が最強。

身体活動と細胞間の相互作用

Nature Rev Endocrniol 2016;12:504のシェーマ

そのあとパネルディスカッション。各発表者のスライドから製薬メーカのスライドをすべて抜いて発表してもらったら夜遅くまで聴く価値はあったろう。

高齢者の頻尿について 講演会より

2018/02/28  

1日の排尿回数　5～7回

以下は絶対的な量として覚えておく

〇1日の排尿量　1000-1500ml

〇1回の排尿時間20-30秒

〇1回の排尿量200-400ml

下部尿路症状とは

畜尿症状　　　尿意切迫、頻尿、切迫性尿失禁

排尿症状

排尿後症状

泌尿器科には畜尿症状で来院する患者が多い

頻尿とは

夜間頻尿　排尿回数1回以上で困っている。

OAB

尿意切迫感を必須とする。（急に尿がしたくなり我慢が難しい）

通常は頻尿と夜間頻尿を伴う、

質問票OABSS

OABの原因

・神経因性OAB

・非神経因性OAB

　BPH、加齢、特発性が多い（女性＞男性）

OABに対する治療

行動療法

膀胱訓練が重要：我慢する。1回あたりの尿量が増えてくるか確認する。

BPH

物理的圧迫と機能的圧迫

抗男性ホルモン剤

効果が出るには数か月かかる

何故BPH→過活動性膀胱？

BPHに伴うOAB

まずはα1blocker

改善がなければ抗コリン薬やβ3作動薬の併用。ただし残尿測定が必須（尿閉になることがある）

残尿測定は排尿直後の測定。

BPHに対するope　　TUR-P　BPH患者は増えているがope例は増えていない

ハルナールの登場。Opeが遅れて巨大な前立腺が多くなったため。

PVP光選択的レーザー前立腺蒸散術　（TUR-Pに比べて出血が少ない。切除組織は小さい）

心因性頻尿

尿意切迫感がない

排尿日誌が有用

夜間頻尿

高齢

ADHの分泌が低下、

夜間覚醒が関与？

夜間頻尿ガイドライン2009

α1-blocker　　　ハルナール

抗コリン薬　　　ベシケア

β3作動薬　　　ベタニス

ステロイド糖尿病とGLP-1受容体作動薬

第15回九州びまん性肺疾患カンファランス
2018/03/03
ステロイド糖尿病の病態と治療について

骨に対する影響
プレドニン 2.5mg/dayの少量でも骨折のリスクはすでに1.5倍。
ステロイドは椎体が障害されやすい
長管骨の障害は比較的軽い
骨密度は正常のことが多い＝骨質の異常。
2014年ガイドライン
スコア化
年齢65歳以上＝4点。3点以上で治療介入。すなわち高齢者は骨折予防の治療介入が必要。
ステロイド性骨粗鬆症のガイドライン
http://jsbmr.umin.jp/guide/pdf/gioguideline.pdf

Cushing症候群より

コルチゾル
脂肪分化→蓄積
脂肪沈着が部位特異的（例えばbuffalo hump）である機序は不明。

最近のトピックス
オステオカルシン（骨形成因子）をknock outするとDM発症。
骨と糖尿病との関連で興味深い

ステロイド糖尿病の発症

必ず発症するわけではない。
投与量より投与日数が発症リスクに関与

90日で60%、300日で92.4%発症。
ステロイドを使ってもDMにならない理由＝IRIが多く出るため。

Before dinner, before sleepで高い。

治療

PDN 15-20mg/dayなら
食後高血糖、インスリン抵抗性、グルカゴン分泌亢進
DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬：グルカゴン分泌抑制
GLP-1受容体作動薬が良く効く

PDN 20-40mg/day以上または長期投与ならインスリン

CDIについての講演会 熊本感染症フォーラム

熊本感染症フォーラム in Kumamoto

2017年12月18日　ホテルメルパルク熊本

MRSA感染症
熊大

MRSA分離率は減少
CA-MRSAの割合が増加
POT型によりSCCmecの推定
CA-MRSA 66%、HA-MRSAが33%
TEIC上昇傾向、LZD減少傾向
菌血症ではFAP 8-10 mg/kgを考慮
（大学では感受性不明のGPCは抗MRSA薬投与）

C. difficile感染症の最近の話題

広島大学感染症科　大毛宏喜教授

CDI

Clostridium difficile
↓
Clostridioides difficileに改名

 （※通常偽膜性大腸炎とは言わない。これは病理組織学的診断名。）

北米で重症のCDIを起こすCD出現

PCR-ribotype 027
通常の細菌の16倍の毒素を産生。
Lancet 2005;366;1079-1084.
北米ではCDIの死亡率高い。HAIの主要原因微生物（12.1%）。

北米の市中型

JAMA Int Med 2013;173:1359
36%は抗菌薬未使用。
NEJM 2015;372:825-834.

CDIのリスク

①腸内細菌叢の乱れ。　　　PPI、抗菌薬使用、経鼻胃管
②環境因子　　　　　　　　長期入院、食事、ペット
③宿主要因
食材からの分離
市販の生肉からの分離、貝、家禽類
では食物由来？まだはっきりしない。
ペットからCD分離。ペットから人への伝播の証拠はない。しかしペットが人への感染のリザーバーとなりうる。
空気中への散布過去2年間に9例のCDIが出ている長期療養型の6人部屋：53～426 cfu/m3のCD芽胞検出。
エアロゾルでの感染がおこりうる
北米の重症型（027）は日本で検出されていない。

日本でのCDI

消化器外科受診143,652例のデータ。重症型はいないが死亡率の有意な上昇。
□MNZ、VCMについて
重症例が少ない日本では安価なMNZが第一選択
MRSA腸炎を念頭に置く必要がない（なのでやはりMNZ）
10-14日間の投与が多い。実際は数日で効く。
再発するので長く使う？→長く使えば再発しないということはない。

どうしたら再発予防？
VCM漸減？→効果なし。
MNZとVCMの再発率に差はない。

□Fidaxomicin vs. VCM
再発率はFidaxomicinで低い。

□Probioticsの効果について

Gastroenterology. 2017;152(8):1889-1900.
投与時期について効果に有意差あり。
抗菌薬治療開始直後（2日以内）からの投与は有効
どのProbioticsが良いかは不明

□便移植

よく効く。NEJM 2013;368:407-415.
どんな便が良い便か、どの成分が有効なのかわからない。
（菌だけでは効果なし。）
安全性が担保されていない。
再発予防にはよさそう。

□ワクチン

Tox AとBの不活化ワクチン。Phase III stopした。

□CD Toxに対する抗体療法

Bezlotoxumab：Tox Bに対する抗体。
日本では再発率が46.2%→21.4%に減。

まとめ

日本では重症型は少ないものの、高齢化の進行で、症例数は増加すると予測される。
再発対策の重要性が増すことが予測される。

フロアからの質問

CD 027 輸入例はあると思うが、アウトブレイクはあるか？
→ない。
CD 027が日本でほとんどない理由。
人種差なのか、環境なのか？よくわからない。

MNZ、VCMについて

MNZを使用すると他の嫌気性菌（バクテロイデスなど）も抑制されるので、VCMと比較して腸内細菌叢をみだすのでは？
→　CDが非常に増加した状態なので、どの程度他の腸内細菌叢を乱しているかわからないが、治療効果は同じ。

Probioticsの効果について

メタ解析などで有効性を報告した信頼性の高いデータはなかった。しかし今年、開始のタイミングについて有意差を示したデータが出た。しかしどのくらい効果があるのか不明。

CDIの院内感染対策について

個室隔離を推奨しているが、部屋がない。
Toxの結果は感度が低い。Ag(+)、Tox(-)→PCRを行う　という推奨がある。
現実的には・・疑わしきはMNZ etc.を投与。

投与期間は疑わしさの程度などで。必ずしも10-14日投与しているわけではない。

メモ

Gastroenterology. 2017;152(8):1889-1900.

背景

最近発表されたガイドラインや、システマティックレビュー、大規模無作為試験では、抗菌薬使用中の入院患者において、CDIを抑制するためのprobioticsの使用に対する矛盾した推奨がなされている。
新たな知見
抗菌薬投与中の入院患者において、タイムリーなprobioticsの使用はCDI予防に効果的である。もし抗菌薬を投与して2日を超えてprobioticsを開始すると効果が半減した。
限界
これらの所見は、各研究から除外された患者に対しては適応されない。最適なprobioticsの種類とdoseはなお明らかでない。
インパクト
抗菌薬が治療で必要な入院患者に対して、probioticsの同時処方は、CDIを50%以上減少させる。すなわちUSにおいて毎年約200,000のCDI症例の発症が予防できる。

本文

背景及び目的
システマティックレビューはこれまでCDIの予防におけるprobioticsの使用のエビデンスを示してきた。しかしガイドラインではCDIの予防に対するprobioticsの使用を推奨していない。我々は実地診療のために、最新のシステマティックレビューを行った。
方法
（省略）。プライマリーアウトカムはCDIの発症、セカンダリーアウトカムは有害事象。
二次解析は、probioticsの種類、量、投与のタイミング、製剤、投与期間、研究の質
結果
19の発表された論文。患者数6261例。
Probioticsコホート vs. コントロール　
1.6% (3277例中54例)対3.9% (2984例中115例) (P<0.001)
Probiotics使用患者におけるCDI発症のpooled relative riskは0.42 (95%信頼区間 0.30-0.57)　

感染対策
https://janis.mhlw.go.jp/participation/material/2017_lecture_4_kato.pdf