第428回熊本チェストカンファレン

2019年2月28日

症例　68歳、女性

29年前　乳がん術後　小学校2年生時に叔父が結核発症。

食思不振、全身倦怠感、腹水。右胸水も少量あり。利尿薬にて腹水は減少したが、徐々に右胸水が増加。

左上葉に陳旧性炎症？、縦隔条件でaorta周囲のリンパ節腫大。

T-SPOT TB陽性、sIL-2R 2600

胸水：TP 7.3、LDH 110、糖126、ADA 53.3,、Ly 58%、Neu 4%

腹水：TP 5.6、LDH 216、Glucose 79、Amy 15、Neu 8.1%、Ly 90%、一般細菌（－）、抗酸菌塗抹（－）,ADAは未測定。

PET/CT aorta周囲、頸部LNなどにuptake　　→頸部リンパ節生検施行、TBの診断。

腹水は何故減ったか？

TBのsIL-2R  1507±1511で88%が基準値以上であった。

LymphomaでADA>35の症例あり。

症例

79歳、女性

胸部異常陰影を指摘。Follow up中に陰影の変化を認めた。

肺病変：perolymphatic distribution、縦隔リンパ節#4R腫大？→2年後肺内病変は↓、#4Rのサイズもやや↓

「陰影の変化とは？」　実は気管支内にCTで確認できる隆起性病変があり、2年後増大。

この病変の鑑別疾患：malignancyならadenoid cystic carcinoma、扁平上皮癌、mucoepidermoid carcinoma、cartinoid

診断はMALT lymphoma、 CD20陽性、Bcl-2陽性、多数のリンパ球にκ－chain陽性。

MALT lymphoma

B cellが腫瘍化する。肺内病変の消褪はMALT lymphomaではありうる。

CD20陽性、CD22陽性、CD5陰性、CD10陰性、IgMを発現することが多い。κまたはλ chainの一方のみを発現し、単クローン性。

本症例では経過followとした。

気管支病変を伴う肺MALTリンパ腫の症例報告は多数認められる。気管支病変のみの症例は少ない。（追記）

石綿関連疾患診断技術研修会

2018年10月15日
胸膜プラーク
l  吸収値が筋肉より少し高い程度

l  炎症と違うのは連続性がない

l  プラークは肺尖部、costphrenic angleには認めない。

l  側胸部、椎体の横は好発部位。

l  横隔膜がもこもこ

l  心臓の横の石灰化はアスベストに特徴的。横隔膜の石灰化はアスベストに特異的。

l  両側性、連続性がない、costphrenic angleが保たれる→アスベスト―シス。

l  偽病変に注意。脂肪―CT値をみよ。

1/4より広ければ広範囲プラーク

l  胸部XPでI型以上の病変がないと石綿肺とは言わない。（CTでプラーク＋線維化は石綿肺とは言わない）

l  石綿肺は高濃度曝露がないと出現しない（現在ほとんどいない）。現在「医学的石綿肺」はほぼいない。認定されているのはIPF+肺がんのcaseでは？

l  病歴で耐火物―アスベストが使用されている、耐火セメント、耐火レンガなど。

l  曝露について：曝露量と、病変の広がりは必ずしも相関しない。時間がたてば広範囲になる、そして石灰化してくる。

l  しかし認定では広範囲プラーク＋肺がんで認定されている。

l  断熱保温作業―高濃度曝露

l  「chestXpにて明瞭なプラーク＋肺がん＋1年の職歴」があれば労災または救済制度で認定されている。

l  労災は単純写真first。

l  著しい肺機能障害= %VC <60%

l  良性石綿胸水　労災で救えない人→環境省対象（注：聞き違いかもしれない）

l  びまん性胸郭肥厚　胸水が動いている（増減）ときは認定審査の対象にならない。固定化していることが必要。6か月程度変わらない＝固定化と考える。

l  MPMは病理組織がないと認定はできない（環境省の救済制度は認められない、労災は認められることがあるがややこしい）。こちらで免染までする必要はない。組織を提出すればよい。

l  MPMでプラーク合併は3-4割程度と少ない。

l  胸水ヒアルロン酸が10万ng/mlを超えるとMPMが疑われる。

l  気胸で発症するMPMがある。

l  画像所見：Crow’s feetは肺が胸壁に癒着してゆがみがでて生じる。癒着→呼吸機能障害を伴う。

https://occup-med.biomedcentral.com/articles/10.1186/1745-6673-3-20

parenchymal bandsは長さ2-5cm（時にそれより短いこともある）の線状影。胸膜肥厚病変より延びる。胸膜病変から放射状に延びるものをcrows feetという。

Parenchymal bandsは様々な疾患で見られるが、最もよく見られる疾患の一つがアスベスト関連肺・胸膜疾患である。同疾患においてParenchymal bandsは①肥厚した小葉間隔壁（肺の線維化を示す）を反映しているかまたは、より頻度が多いのは②臓側胸膜の肥厚や胸膜プラークに関連した無気肺と局所の瘢痕を反映して生じる。

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.200310-1436ST?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed#readcube-epdf

Round atelectasisについて

https://ac.els-cdn.com/S0954611104003865/1-s2.0-S0954611104003865-main.pdf?_tid=9d601e7e-beb2-48da-9385-6be7ffde3d8a&acdnat=1539663487_30bbab622b7e0da2399ef6d31d12b94b

本文より

円形無気肺（RA）のメカニズム

①folding (pleural effusion) concept

②fibrosing (pleural injury) concept

①胸水の限局的集積による肺実質の圧迫とその後の陥入

②RA形成の初期イベントが局所の臓側胸膜の炎症であることを示唆する。炎症は修復を引き起こし、更に線維化を引き起こす。この臓側胸膜における線維化病巣のその後の収縮は、胸膜下の肺実質のRAをもたらす。現在までこの2つのセオリーがお互いに相補する形で存在している。

我々はRA形成の相加的なメカニズムとしてmicrobronchial distortionを提案したい。細気道の狭窄とその後の末梢のガス吸収＋局所の無気肺は、RAが中葉・舌区に好発していること、疫学的に喫煙と関連していることの説明になりうる。

胸膜肥厚と肺線維化の概念と対照的に、このメカニズムは慢性的に持続する病変にみられるその後の退縮の説明も可能である。

熊本外来呼吸器疾患研究会

2018年10月17日

坂上教授

慢性に続く咳

3/4は喘息

Atopic cough  8.4%

喘息は症候と生理学と少しの炎症評価で診断している。＝症候群を相手にしている。

JAMA 2017;317(3):269-279

気管支喘息と診断された成人613名を詳細に調べると33%が喘息ではなかった。

何が診断に重要か。

喘鳴

気道狭窄　　　これらが正診率を↑

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2598265

Phenotype分類

Precision medicine

2015年オバマ大統領一般教書演説

ERJ 2016;47(2):410-9

Wenzel

SARP study  Phenotype

熊本呼吸器実地診療セミナー

2018年10月18日

熊本呼吸器実地診療セミナー

喘息患者の病診連携について

 EGPAで左顔面の浮腫が初発症状の症例。

Science & Evidenceで考えるCOPD、ACOの治療戦略

京都大学医学部附属病院　佐藤先生

COPDエラスターゼモデル

カルバコールを入れるとalveolar attachmentが切れる

Chest 2015 May 1

重症喘息に小葉中心性肺気腫病変がみられた

喘息モデルにエラスターゼを加えると気腔が大きくなる

肺気腫病変は細気管支領域から始まる

中国

NEJM

Tioは軽症COPDの経年的呼吸機能低下を抑制する

ESMI study

COPDの致死的合併症は循環器疾患である。

抗コリン薬がなぜ良いか？

Non-neuronal cholinergic system

細胞からアセチルコリン

M3受容体ノックアウトマウスでは喫煙による炎症が起こらない。ヒトではcontroversial

LAMAの抗リモデリング効果

痰が減る（粘液細胞の増殖抑制効果）

インフルエンザ感染の抑制

LAMA

閉塞隅角緑内障では禁忌。しかし開放隅角緑内障の方が頻度は多いので、どちらなのかを調べること。

LAMA+LABAはどうか？

Ach刺激によりβ2受容体の抑制効果がおきる。なのでLABA+LAMAでLABAのタキフィラキシスが改善される。

LAMAはCOPDの増悪抑制効果があるが、LABAを加えても抑制効果は増強しない。

COPDの増悪について

細菌感染で重要なのは、侵襲性インフルエンザ桿菌（NTH）が多いということ。

ICSは気道にバイオフィルムを形成。抗菌薬耐性、繊毛運動を抑制する。

NTHにRV（ライノウイルス）の感染。Rhinoが増える。Rhino→NTHのクリアランスを下げる。

フルチカゾン

Mφの貪食能低下

TB, MACのリスクを上昇

MAIT細胞を低下

その他

レルベア100でも肺炎起きやすい。

Group C   ICSならlow doseを使う。

好酸球性副鼻腔炎

キュバール＋シムビコート

肺炎の頻度 LAMA登場毎 1.7-2.4人/yr →0.4人/yr    確実に減っている。

2017九州呼吸不全懇話会

古い報告
2017.12.9

福岡エルガーラホール

第30回九州呼吸不全懇話会

皮膚筋炎合併間質性肺障害における抗MDA5、抗ARS抗体の意義

PLoS one　2013 8:e60442

抗ARS抗体陽性ILD

治療反応性、予後良好だが再燃が多い

再燃率

Sasanoら　42%再発

初期治療がステロイド単独で再燃

抗ARS抗体陽性のIIPの予後はIPFよりも良好で、I-NSIPと同等。

ASS-ILDの画像

NSIP or NSIP with OPパターンが多い

ASS(anti-synhetase syndrome)-ILDでは画像的に可逆性のBE多い

可逆的なBEとは？

胞隔炎の閉塞機転になる肺胞虚脱と関連？

PMの診断基準

IIPにおける経過中のPM/DM発症予測、ILDの予後、再燃リスクの予測など

MDA5とは

感染防御因子に関連する

皮膚筋炎の抗MDA5抗体保有率は木曽川上流の地域と関連

CADM-RP-ILDの生存率は40%

強力な免疫抑制療法の早期開始で70%にupする

RP-ILDの重症化を予測する因子

抗MDA5抗体陽性

皮膚：爪周囲紅斑、手掌紅斑、・・・・

フェリチン高値

抗MDA抗体

The clinical phenotype associated with myositis-specific and associated autoantibodies: a meta-analysis revisiting the so-called antisynthetase syndrome

Autoimmun Rev. 2014 Sep;13(9):883-91. doi: 10.1016/j.autrev.2014.03.004. Epub 2014 Apr 3.

目的

Peter and Bohan`sのクライテリアを満たす特発性炎症性筋炎の患者におけるARS抗体に関連した臨床的スペクトラムを検討する。

方法

2013年8月までにMEDLINEとEmbaseからコーホート研究を選んだ。

結果

27研究3487例がメタアナリシスに含まれた。関節痛(75%, CI 67-81)とILD(69%, CI 63-74)は、抗ARS抗体に関連した最も多い臨床症状であった。抗Mi2と抗SRP抗体は筋外症状がほとんどないことと関連した。抗ARS抗体は、癌関連筋炎の患者の13%に認められた。非抗Jo-1ARS抗体陽性患者は、抗Jo-1抗体陽性患者と比較して、発熱を呈するOddsが高く(RR 0.63, CI 0.52-0.90)、ILDを呈するOddsが高かった(RR 0.87, CI 0.81-0.93)。筋炎の頻度(RR 1.60, CI 1.38-1.85、関節痛の頻度(RR 1.52, CI 1.32-1.76)、MH(mechanic's hands)の頻度(RR 1.47, CI 1.11-1.94)は、非抗Jo-1ARS抗体の患者と比較して抗Jo-1抗体を有する患者で約50%高かった。抗PM/Scl抗体を有する患者は、抗ARS抗体を有する患者と比較して、RPh(Raynaud's phenomenon)を呈する頻度(RR 0.70, CI 0.53-0.94) とsclerodactylyを呈する頻度(RR 0.47, CI 0.25-0.89)が高かった。ILDは抗U1-RNP抗体陽性患者で頻度が低かった(RR 3.35, CI 1.07-10.43)。ほかのアウトカムに関しては、抗ARS自己抗体陽性患者と、筋炎関連自己抗体陽性患者との間で違いは認めなかった。

結論

抗ARS自己抗体の存在は抗Jo-1抗体陽性患者群において筋炎、MH、関節痛の高い頻度がみられる、非抗Jo1抗体陽性患者群においてRPhと発熱の頻度が高いというヘテロなサブセットの境界を定める。抗PM/Scl自己抗体と、抗ARS自己抗体陽性患者群のの臨床症状は広くオーバーラップしており、特にILDに関してantisynthetase syndromeの臨床的境界を定めることは困難である。

重症喘息のフェノタイプ 2017アレルギー学会より

2017アレルギー学会   古い報告だが

重症喘息

分類

フェノタイプ

どのクラスター解析でも共通なものは3つ

・若年発症のアトピー型

・成人発症の肥満型（BMI≧5）

・成人発症の好酸球性

エンドタイプ

獲得型アレルギー

自然型アレルギー（ILC2型）

その他Th17型

薬

Mepolizumab
MENSA試験　2014;371:1198-1207
相良先生のデータでは肺機能1.4L程度、平均で改善。改善が乏しい症例は、感染性副鼻腔炎がある症例。

SIRIUS試験

Phase III　ステロイドが減量できた。

DREAM試験

MENSA試験

SIRIUS試験

IL-5レセプター抗体

IL-4, IL-13も抑えるのでは？NEJM 2013; 368: 2455-2466.

CRTH2 antagonist
PGD2阻害剤　late phaseを抑える

重症BAではPGD2が増加する。

抗TSLP抗体

earlyもlate phaseも抑える

抗IL-5抗体

FeNOを抑制しない

北大

喫煙と肥満

・喘息を増悪、鼻炎のみ抑制

・好酸球性炎症と関連、IgEを増加

・非好酸球性炎症と関連、IgEを低下

報告は様々

喫煙、肥満が気道炎症に与える影響は均一化すべきではない

古い報告だが

2014年11月23日

東海大学　浅野教授

講演1　

肺内送達

吸入粒子径よりも5μm以下の粒子がどれだけ多いかにより規定される．

エアロゾル製剤

吸入時間が重要（1秒で吸入＜5秒で吸入）⇒吸気と同調よりも，「ゆっくり深く吸入」が重要．

重症喘息の新しい定義

Thorax 66: 910, 2011

U-BIOPRED (2010)

１．コントロール不良，あるいは2回/年以上の増悪．

２．高用量ステロイドによる治療

３．喘息診断の妥当性

４．喘息以外の疾患ではない

５．吸入デバイスを正確に使用できる

６．アドヒアランスが良い

・・・・・・

少なくとも6ヶ月の治療で改善が見られない．

ERJ 2014;43:343-373.

大きく変わったのが，

Step1.喘息専門医による診断と3か月以上の治療

Step 1.本当に喘息か

Step 2.増悪の同定

Step 3.表現型の特定

コントロール不良の定義：ACQ>1.5，Act<20．

⇒これに対して反論もある　AIRCCM 2014;189(6):619-627.

気管支喘息の表現型

Cluster解析による最初の論文はAJRCCM 2008;178:218-224.

※この論文では4つのクラスターに分類．喀痰好酸球数をカウントしている．

①早期発症アトピー型

②非好酸球性肥満型

③早期発症症状優位型

④成人発症炎症優位型

それ以降多くの論文がpublishされている．

2014年ATS/ERS重症喘息国際ガイドライン．

ERJ 2014;43:343-373.

確かにあるだろうとされているのは

①早期発症アトピー型

③成人発症肥満型

④成人発症好酸球優位型

JACI 2014

米国SARPでの検討

健常人を含めた解析．好酸球気道炎症のBAL，FeNOで解析．

このクラスター解析において，喘息は5つに分類される．

早期発症アトピー型（①軽症，②中等症，③重症）

④より重症の成人発症肥満型（比較的年齢の高い女性に多い）

⑤成人発症の重症非アトピー型

⑤の成人発症非アトピー型：鼻ポリープope歴あり．これが上記④に相当．

JACI　2014;133:1474.

Cluster 3　→　血清ぺリオスチンが高い．肺機能低下速度が速い．

GINA step4, step 5

ぺリオスチン high vs low asthma

Late-onset eosinophilic asthma

非アトピー型

肺機能低下速度が速い

NSAIDS過敏症が多い

血清ぺリオスチン濃度上昇

好酸球性副鼻腔炎（篩骨洞にポリープができることが多いのが特徴．匂いがわからなくなる）　

※好酸球性副鼻腔炎では局所でIgE産生．高原特異的IgEも産生される．

JACI 2013;31:110.

Ann Allergy Asthma Immunol 2013;368:

グループ自然リンパ球ILC2の増加．

AJRCCM 188;432:2013.

ICL2はTSLP存在下でステロイド抵抗性になる．（浅野先生らのデータ）

講演2

David Price教授

これまでのGINAの喘息コントロールの戦略は間違っている．

Respir Med 2009;102:1081-93.

治療を増やす前にすることがある．もっとよく患者を診よう．アドヒアランスの問題に目を向けよう．

2014版のGINA　変更点

戦略を変えた．ASESS⇒Ajust treatment⇒review respons

エビデンスは

Lancet Respir Med;1(10):e29-30.

Thorax 2007;62(3):219-223.

治験に組み入れられない症例が多い．→なのに治験のデータをもとにガイドラインを作成してよいのか？実臨床のエビデンスが必要．

Ann Am Thoracic Soc 2014;11, suppl2 s83-s84.

Respir Med 2011;105(10):1457.

セレタイド　pMDIとDPIどちらが効果的か？実臨床の検討．結果はpMDI．

実臨床NEJM 2011;364

ICS vs. LTRA

ELEVATE study

REALISE STUDY

Pri Care Resp Med

患者にコントロールされているかと聞くと，コントロールされていると答える．

Flutiform change study

FP/SAL⇒FP/FORへswitch

増悪の頻度は低下（年2回の増悪のある場合，増悪頻度は半分になる）

2018年9月27日 第46回チェストカンファレンス

50代　男性

Melanomaにて皮膚科通院中。

両側びまん性のGGO

大小不同あり、内部はややhigh

７か月前にはほとんど認めない。

診断はmelanomaのmeta     

Multiple GGN

Melanoma、breast cancer、消化管由来の腺癌、pancreas cancer

・lepidic growth patternの進展形式

・粘液産生性（細胞質内に粘液を含む癌細胞が肺胞隔壁に浸潤）、

オプシーボ開始→Pseudo　progression→2か月後にはすりガラス消失

胸部 CT 上多発性のすりガラス影を示した胃癌肺転移の 1 例

http://www.jrs.or.jp/quicklink/journal/nopass_pdf/048040298j.pdf