2月19日保護者会

中学校の入学説明会があり出席．
学校は荒れていない．勉強も部活も頑張ろう　云々・・．
初めて進学状況を見た．少子化の状況，生徒数，高校の入学定員etc.いろいろ頭の中で計算してみる．ムムム？どうなんだこの成績？
母校の名前を出すと他校の生徒から恐れられる．そんな中学校に通っていた．荒れる理由はある．在日，ヤクザ．差別，貧困．
学校は荒れず，スポーツはそこそこ？，勉強もそこそこ（できず？）って．そりゃなんだ？
それを娘に話すといつものように煙たがれれてthe end．

2月17日バラの講習会

今年こそはバラをきれいに咲かせたい．近所の園芸店にバラの講習会があったので参加．講師の先生の話を聞いているとなんとなく・・・．書かれている本をみてやっぱり・・・．同業者でした．剪定鋏や，肥料を購入しあらためて庭のバラを見たが，どうなることやら．

しかしこんな生活2年前なら想像もつかなかったぞ．いよいよ「人生の楽園」的生活の始まりか．仕事を止めてそば打ちか，石窯でも作ってピザかパンでも焼くか？シフォンケーキを誰が焼くか？娘にやらせるか？いやいや「楽園」とは真反対の現実ですけど．

TSCまたはsporadic lymphangioleiomyomatosisに合併した血管筋脂肪腫に対するmTOR阻害薬の有効性

Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial
Lancet　
Published Online January 11, 2013

注）Everolimus：免疫抑制剤としては商品名 サーティカン®、腎細胞癌治療薬としては商品名 アフィニトール® ．

Summary
背景
血管筋脂肪腫は，mammalian target of rapamycin (mTOR)の恒常的な活性化と関連する緩徐性発育腫瘍であり，結節硬化症（TSC）と孤発性リンパ管平滑筋腫患者に通常認められる．
これらの腫瘍の緩徐な発育は、患者の後腹膜出血と腎機能障害を含む重篤な合併症の素因になる。
エベロリムス（ラパマイシン誘導体）は、mTOR complex1に作用することによって、mTOR経路を阻害する。
我々は、結節硬化症または散発性リンパ管平滑筋腫症患者に関連した血管筋脂肪腫において、エベロリムスとプラセボに対する血管筋脂肪腫のresponse rate (RR)を比較した。
方法
このプラセボ対照、第３相二重盲検試験において、結節硬化症または散発性リンパ管平滑筋腫症の診断が確定した18歳以上の患者で（放射線学的評価によって定義される）少なくとも1つの血管筋脂肪腫の長径が3cm以上の患者を，ランダムに経口エベロリムス10mg/day群とプラセボ群に2:1に割り付けた.
有効性の主要エンドポイントは、ベースラインと比較して標的血管筋脂肪腫の容積の総数が少なくとも50%減少した患者の割合であった．
結果
11カ国24センターから118例の患者（年齢の中央値31.0年; IQR 18.0-61.0）が，エベロリムス群（n=79）またはプラセボ（n=39）群に無作為割付けされた。
データ中止時，98例の患者に対して二重盲検試験が進行中だった；中止の2つの主要な理由は、疾患の進行が見られ，その後に有害事象（2例のエベロリムス患者; 4例のプラセボ患者）が出現したためである．
血管筋脂肪腫のRRは、エベロリムス群42%（79例中33例［95%CI 31-53%］）とプラセボ群0%（39例中の0［0-9%］）であった（RRの差42%［24-58%］;one-sided Cochran-Mantel-Haenszel test p<0.0001）．
エベロリムス群とプラセボ群における最も頻度が高い有害事象は、口内炎（それぞれ48%［79例中38例］、8%［39例中3例］）、鼻咽腔炎（24%［79例中19例］と31%［39例中12例］）とざ瘡様皮膚病変（22%［79例中17例］と5%［39例中2例］）であった。
解釈
エベロリムスは忍容性が高く血管筋脂肪腫容積を減少させた．すなわち，結節性硬化症に伴う血管筋脂肪腫の治療法になりうることが示唆された．

ZERO DARK THIRTY

2月16日次女の部活の練習試合があり送迎の仕事．6年生の試合を5分程度見たがなんか涙が出そうになった．夜は6年生のお別れ会があったが，子供のみ参加．母親と子供がmainのイベントなので，なんだかね．ここが父子家庭のつらいところよ．

週末見た映画．ZERO DARK THIRTY

CIA分析官がOsama bin Ladinの潜伏先を突き止め殺害に至るまでのドキュメンタリー風映画．緊張感が半端ない．そうだこの緊張感 THE HURT LOCKERに似ているぞと思ったら，監督は同じだった．名前は忘れたがAvatarの監督の元妻．しかしなんとも後味が悪い．関係者の拷問，子供たちの前で殺害，勝利のない戦い・・．これが戦争の現実だ．

Academy Awardにnominateされているそうだが納得．

NEJM米国の喫煙関連死亡率における50年間の傾向

50-Year Trends in Smoking-Related Mortality in the United States
N Engl J Med 2013; 368:351-364.
背景
喫煙による疾患リスクは，20世紀のほとんどの間米国において増加した。そして、最初は男性の喫煙者の間で、それから女性の喫煙者の間で増加した。
これらのリスクが過去20年の間に増加し続けてきたかどうかは不明である。
方法
我々は、3つの期間（1959-1965年，1982-1988年と2000-2010年）を通して死亡率の経時的傾向を判断した．2つのヒストリカルなコホート研究と、5つのプールされた現代のコホート研究において，追跡調査期間の間55歳以上となった参加者の間で，性，自己申告の喫煙状態に従い絶対的，相対的リスクを比較した．
結果
current smokerの女性では、喫煙歴のない女性と比較して、それぞれ、肺癌による死亡の相対危険度は、1960年代、1980年代と現代のコホートにおいて2.73、12.65と25.66倍であった;
男性のcurrent smokerに対する相対危険度は、喫煙歴のない男性と比較して、12.22、23.81と24.97倍であった。
現代のコホートにおいて、男性および女性のcurrent smokerは，慢性閉塞性肺疾患（COPD）による死亡の相対危険度（男性25.61倍と女性22.35倍）、虚血性心疾患による死亡の相対危険度（男性2.50と女性2.86）、あらゆるタイプの脳卒中による死亡の相対危険度（男性1.92と女性2.10），すべての原因を混合した相対危険度（男性2.80と女性2.76）が同等であった。
男性の喫煙者におけるCOPDの死亡率は、ほとんど全ての年齢層における現代のコホートにおいて増加し続けた。本研究中の、そして、喫煙の期間と強度を層別化した中で見受けられる
55～74歳の男性と60～74歳の女性において，全原因死亡率は、current smokerが非喫煙者より少なくとも3倍高かった。
禁煙はあらゆる年齢において、死亡率を激減させた。
結論
喫煙による死亡リスクは女性の間で増加し続けている．そして、非喫煙者と比較して、リスク増加は現在男女ともほとんど同一である。
男性において、喫煙に関連したリスクは、COPDからの持続する説明のできない死亡率の増加を除いて、1980年代に最も高レベルとなりプラトーに達した。

Acute respiratory distress syndrome: from TRALI to trials

The Lancet Respiratory Medicine, Early Online Publication, 14 January 2013より

急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は，敗血症または重篤な外傷のようなさまざまなよく報告された臨床状況で生じることがあるが、輸血関連の急性肺損傷（TRALI）はあまりわかっていない。
2012年は、ARDSのこの重要な原因に関する発生率と危険因子を明らかにするため、大規模かつ，十分に設計された、2つのセンターの前向き観察研究の公表から始まった。
病院に通院している患者の観察を通して、TRALIを有する89例の患者が同定され、輸血を受けた164人の対照群とマッチさせた。
女性の提供者からの血漿または全血（packされた赤血球でない）の輸血，HLAクラスII抗体と抗ヒト好中球抗原抗体の輸血量は、TRALIに対する独立危険因子であった。
アルコール誤用、喫煙状態、ショック、ピークの気道内圧、陽性体液平衡、肝臓手術とインターロイキン8レベルを含むレシピエント因子も、この損傷のリスクに影響を及ぼした。
ドナーおよびレシピエント因子がTRALIのリスクに関与するという発見は、TRALIの発生はレシピエントにおける根本素因が血液製剤の輸血によって強化される二段階プロセスであるという仮説を支持する。
HLA IIに対する抗体または輸血された血液中の好中球は、基礎をなすリスクの主要強化因子であるようにみえる。
おそらく女性の提供者からの血漿の輸血が減少したため、その研究期間中にTRALIの総発生率は減少した。
10 000単位当たりの輸血における発生率は、2006年2.57例，2009年0.81例と50%以上減少した。
TRALI発生率のこの急激な減少は、ARDSの病原的な機序のよりよい理解が，いかに有効な予防のため標的とした介入をもたらすかを示している。
ARDSのいくつかの大規模な多施設臨床試験は、2012年に発表された。
β-アゴニスト肺障害試験（BALTI-2）は、ARDS患者における静脈内β2アドレナリン作動薬（サルブタモール（別名アルブテロール））の無作為プラセボ対照試験であった。
本研究は、β2アドレナリン作動薬が肺胞の水分クリアランス率を加速し，肺水腫の消失を強化できることを示唆した大規模なpreclinical evidnence，及びARDS患者において血管外肺水分とplateau pressureの有意の減少を示した静脈内サルブタモール投与の小規模第２相臨床試験からの有望なデータに基づいた。
BALTI-2において、安全性の懸念のためrecruitmentを中止する前に、162例のARDS患者はサルブタモールに，そして164例の患者はプラセボにランダムに割り当てられた。
サルブタモールは、プラセボと比較して有意に28日死亡を上昇させた．（サルブタモール群は55例［34%］の死亡に対して、プラセボ群は38例［23%］死亡．（危険率1.47、95%CI 1.03-2.08）．
これらの所見は、2011年に発表された米国立心肺血液研究所のARDS Clinical Trials Networkによるサルブタモール対プラセボ吸入の他施設共同無作為試験と一致した．その研究は2011年に発表され，282例のALIとARDS患者において試験が行われ，サルブタモールに臨床的benefitが認められなかった（サルブタモール対プラセボの死亡率は23.0%対17.7%; p=0.30）．
また、2012年に発表された、1000例のARDS患者における早期と後期の経腸栄養法に関する無作為試験において，どちらの方法も臨床的有益性を示さなかった。
両方のfeeding戦略は忍容性が高かったにもかかわらず、初期のfull-feeding群はより多くの嘔吐，高い胃残気量，便秘とより高い血漿ブドウ糖値，平均的１時間ごとのインシュリンの投与があった。
2012はARDS臨床試験の期待外れの年であったにもかかわらず、地平線には新しい治療法があり楽観的である。
特に、ARDSに対する細胞治療は有望かもしれない。
間葉系幹細胞（MSCs）は、stroma（間質）由来の線維芽様細胞である。強力な免疫調節性と、修復能を有することが理解されつつある．
MSCsは、すでに心血管および神経性疾患、糖尿病、移植片対宿主病と多くの肺疾患の対して臨床試験中にある。
初期相の研究において，MSCsは低免疫原性で、ほとんど毒性がないことを示唆している。
MSCsはさまざまな機序を通してARDSと敗血症において有効かもしれない。それは内皮および上皮機能と修復の強化と，自然免疫の強化を含む。
2012年にMSCsのさらにいくつかの防御機構が報告された。
大腸菌肺炎のマウス・モデルにおいてMSCsの気管内投与を行うと，細菌クリアランスと生存が改善した。
MSCsの静脈内投与を行ったグラム陰性腹膜炎のマウス・モデルにおいて，細菌クリアランスと生存が改善した。一部は血液単球の貪食活性を強化することによってである．
強化された細菌クリアランスに加えて、MSCsからのミトコンドリア転送が回復した正常な生体エネルギーによってエンドトキシンにより傷害された肺上皮を救うことができることを示唆する。そして上皮性関門特性の改善とサーファクタントの分泌能の改善を伴った．
敗血症とARDSにおけるMSCsの潜在的有益効果は増大しつつあり．それはこれらの複合臨床症候群に対して幹細胞が集学的治療を提供することができることを示唆する。
MSCsの第１相試験は、重篤な疾患におけるこの治療の安全性を確立するために，ARDSと敗血症に対して現在計画中である。
最後に、2012年のARDSのための新しい定義を示そう。
急性の呼吸窮迫症候群（ARDS）が1967年に最初に報告されて以来、臨床医と研究者はいかにこの複雑な臨床症候群を定義するかについて闘ってきた。
1994年に、アメリカのヨーロッパのコンセンサス会議（AECC）は、酸素化と胸Ｘ線撮影所見に基づく診断基準を確立した。それによってその後臨床試験における標準化が改善された．
AECC定義に欠点が認められたため、Berlin study groupは2011年に数回会合を行い，AECC定義を改定し，2012年版ARDSベルリン定義として刊行した．
AECCクライテリアの変更点は，症状発現して1週以内の急速な発症と，侵襲的または非侵襲的呼吸管理の必要性を最低限含む。
かつてALIという用語は，軽症のARDSに対して使用されてきたが，300mm Hg以下のP/F ratioの患者はすべてARDSという用語を用いることになりALIという用語は廃止された．重要度は低酸素血症の程度で評価され，軽症，中等症，重症に分類された．　
これらの分類によって定義される重症度は、いくつかのretrospectiveなコホートで、臨床転帰と相関することが示された。その所見は臨床試験における患者の選択に役立つかもしれない．

2月13日無塩バターが消えた日

娘のお使いで，無塩バターを求めて近所のスーパーへ．２軒とも売り切れでした．
義理チョコ，友チョコ，本命チョコ．チョコ以外にカップケーキなどなど．国民行事もますますヒートアップか．わしは普通のチョコが嫌いなのでホワイトチョコにしてくれ．
娘のカップケーキはうまかった．

2月11日 塾の説明会とシクラメン

娘が中一になるのだが，熊本県の高校入試状況が全く分からないので，情報収集のため地元の大手塾の説明会に出席．出席者の多いこと，多いこと．県立劇場はいっぱいでしたね．
近頃の塾はノートの書き方まで指導するそうで，まさに手取り足取り．
学力的には最低レベルの高校に入るのが普通という環境から「這い上がって」きた者としては，これで成績が上がらなきゃどうよって感じである．
塾にやるつもりはないが，最近の高校入試試験問題を見ると「少し心が揺れる」．
帰宅して近所の園芸店からシクラメンを3鉢購入．玄関の前におくと華やかな感じ．

2月9日中九州三大学病院合同専門医養成プログラム・第2回気管支鏡動物実技セミナー

どうも体調がすっきりしない．正月の腰痛に始まり，感冒様症状を繰り返す．sinusitisを合併したようで，微熱が続きかろうじて仕事と主夫業をこなしてきたが，8日には解熱し体調も戻ってきた．この日，「中九州三大学病院合同専門医養成プログラム・第2回気管支鏡動物実技セミナー」の講師としてお声をかけていただいたので出張することになった．身軽ではないので子供と一緒に新幹線に乗り，子供たちは途中下車し実家へ，私は神戸へ向かった．

 

神戸医療機器開発センター

 

Wet labの様子

 2月9日（土）
神戸医療機器開発センター（MEDDEC）にて．
EBUS-TBNAの安全な手技の習得を目的とし，3大学（熊本，大分，宮崎大学）および関連病院から31名の参加でballoonの装着，穿刺針の取り扱い， Dry lab，Wet labが行われた．私が6年前に八王子のオリンパスMEDICAL TRAINING ＆ EDUCATION CENTERにて同様のトレーニングを受けた時より数多くトレーニングを行うことができ，充実していたと思う．自前でこのような実技セミナーができるようになったことも感慨深いものがあった．
EBUS-TBNAが導入されたばかりの施設もあり，明日からの診療にすぐに役立つのではないかと思った．今後のぜひ患者さんの役に立ててほしい．
個人的には久しぶりに仕事に専念できた開放感が心地よかった．

インフルエンザの流行

毎年のようにインフルエンザが流行する．その「巣窟」は学校であることは間違いない．子供たちの小学校もインフルエンザが流行り始めた．子供に聞くと予防接種を受けていない子が多いそうだ．
学校保健安全法施行規則が昨年改訂され，学校への出席停止期間は最短でも6日となる．何らかの理由があれば別だが，ワクチン接種で学校の感染を少しでも減らすことは親の務めだろう．親への感染⇒職場の流行・・・日本経済に与える影響も大きい．

JAMA 2013年1月18日号にワクチン接種をしない理由に対する回答が記載されている．抜粋する．
Influenza Prevention Update Examining Common Arguments Against Influenza Vaccination
Thomas R. Talbot, MD, MPH
H. Keipp Talbot, MD, MPH

「ワクチンは、効かない。」
インフルエンザワクチンが他の一般のワクチンほどは効かない場合であっても、「効果不十分」は「効かない」ということを意味しない。
CDCの今シーズンのインフルエンザワクチンの効果に関するmidyear assessmentは、通院を要する急性呼吸疾患予防効果は62%（95%CI、51%-71%）であった。
また、流行株とワクチンの株の間の比較的良好なマッチと、その結果、インフルエンザ罹患率の幾分かの軽減がある．
重篤な結果のリスクを60%低下させた予防手段は、ほとんどの場合優秀な成績である;
しかし、インフルエンザワクチンにおいてそれは「失敗」とみなされる。
確かに、より良好なインフルエンザワクチン（特に数シーズン以上にわたって予防する広範な抗原ワクチン）が必要である．しかし、そのことが現在のワクチン接種を怠る理由であってはならない。
「私は、卵に対するアレルギーがある。」
長年にわたって、卵アレルギーはインフルエンザ予防接種に対する禁忌症であった、そして、重篤なアレルギー性反応（すなわち、アナフィラキシー）を持つ人々はインフルエンザ予防接種を今なお回避しなければならない。
しかしながら、最近のevidence-based guidanceは、基本的な予防措置が講じられる限り，ワクチンを受けないことの危険性が，ワクチンを受けることのリスクを上回るという理論的根拠に基づいて，他の全ての卵アレルギーの患者はインフルエンザワクチンを接種すべきであると忠告する．
具体的には、予防接種実施諮問委員会は卵暴露後皮疹のみを経験した卵アレルギーの患者に対し，ワクチン接種後30分観察することを提言している．
しかしながら、血管性浮腫、呼吸窮迫、嘔気、嘔吐または卵暴露の後エピネフリンまたは救急治療を必要とした反応の既往を有する卵アレルギーの患者は、更なる評価のためアレルギー専門医をに紹介しなければならない。
「私は妊娠しているので，または基礎疾患があるので，または免疫不全者と同居しているのでワクチン接種を受けることができない。」
妊娠，または臓器移植の既往のような背景を理由として予防接種を拒否することは、実際のところインフルエンザ合併症の最大のリスクを有する人々に危険を及ぼす可能性がある。
長い間、ワクチンはこれらの人々に安全で、重篤な罹患率と死亡率を防止することができるので、特にインフルエンザ予防接種が推奨されてきた．
このような場合には、臨床医は密接な接触による危険を予防したいという個人の希望を認識することが重要であるが，伝搬したインフルエンザによる罹患率を強調することによってこの良好な意図へ方向を変えることが重要である．
「私はインフルエンザに決してかからない/私は健康である。」
この理論的根拠は、予防接種が推奨されるという大きな理由のうちの1つを無視する。
例えば健康成人のような人々が，感染した時，古典的な、重篤なインフルエンザ様疾患を呈する（そしてかなりの割合がわずかな症状を示すかまたは全く症状を示さない）可能性がなくても、おそらく彼らはなおウイルスを他の人に伝播させることが可能である。
認められた低リスクを理由とする予防接種拒否は、接触に対する潜在的リスクを無視している，特にワクチン接種を受けることができない、または、ワクチンに強い免疫応答を起こさない，そして、予防のための集団免疫を信頼しない人々に対するリスクを無視している。
このリスクは、多くの健康管理施設において，専門職としてのHCP (health care personnel)対しインフルエンザ予防接種を要求し，患者の安全を保護し安全な職場をつくるという倫理的インターベンションを要求した。
米国におけるインフルエンザ発生率の増加は、すべての臨床医に予防接種を含む伝播予防のための重要な方法を思い出させなければならない。
インフルエンザワクチンについての誤認は、一般的でしばしば根深いものがある;　患者、同僚と愛すべき者たちの予防のために、これらの理解は、述べられ続けなければならない．そして、そのアプローチは免疫すること、免疫すること、免疫すること！である．

2月2日 劇団四季ミュージカル

といっても「王様の耳はロバの耳」ですけど．
子どもにミュージカルを見せてあげたいと思って行きました．ほとんどがお母さん＋子どもで，親父はわずか．
子どもも楽しんでいた様子．
脚本は寺山修司なんですけど．
今の若いお父さんお母さんはわかんないでしょう．

High-Frequency Oscillation in Early Acute Respiratory Distress Syndrome
N Engl J Med 2013.
Niall D. Ferguson, M.D., Deborah J. Cook, M.D., Gordon H. Guyatt, M.D.,
Sangeeta Mehta, M.D., Lori Hand, R.R.T., Peggy Austin, C.C.R.A.,
Qi Zhou, Ph.D., Andrea Matte, R.R.T., Stephen D. Walter, Ph.D.,
Francois Lamontagne, M.D., John T. Granton, M.D., Yaseen M. Arabi, M.D.,
Alejandro C. Arroliga, M.D., Thomas E. Stewart, M.D., Arthur S. Slutsky, M.D.,
and Maureen O. Meade, M.D., for the OSCILLATE Trial Investigators
and the Canadian Critical Care Trials Group*

 

背景

高頻度振動換気（HFOV）が急性呼吸窮迫症候群（ARDS）において成人死亡率を低下させたことを示唆した以前の試験は、旧式のコンパレータ―換気戦略と小さいサンプルサイズにより制限があった。
方法
5カ国の39のICUで行われるマルチセンター、無作為対照試験．新規発症の中等症から重症のARDS成人患者を，HFOVターゲッティング肺補充療法群，またはコントロールのlow tidal volumes ＋ high PEEPによる肺補充療法群の2群に無作為に割り付けた．
主要評価項目は、院内全死因死亡率であった。
結果
データをモニタしている委員会の勧告により、計画していた1200例の患者のうちの548例がランダム化した後、試験は中止された。
試験開始時2つの研究群はよくマッチしていた。
HFOV群は、HFOVを受けた日数が中央値で3日間であった（四分位数間範囲、2～8）;　更に、コントロール群の273例の患者のうちの34例（12%）は、不応性低酸素血症に対してHFOVを行った．
院内死亡率は、コントロール群の35%と比較して、HFOV群は47%であった（HFOVによる相対的な死亡リスク1.33; 95%CI、1.09～1.64; P=0.005）。
この所見は、酸素化，または呼吸コンプライアンスにおけるベースラインの異常値とは独立していた。
HFOV群の患者はコントロール群と比較してより多くのミダゾラムを投与された（199mg/日［四分位数間範囲、100～382］対141mg/日［四分位数間範囲、68～240］、P < 0.001）．HFOV群はコントロール群と比較してより多くの神経筋遮断薬を投与された（83%対68%、P < 0.001）．
加えて、HFOV群は、コントロール群と比較して血管作用薬をより多くの患者に投与され（91%対84%、P=0.01）、より長期間投与された（5日対3日、P=0.01）．
結論
中等症から重症のARDSの成人において、HFOVの早期使用は、low tidal volume ＋ high PEEPの換気戦略と比較して、院内死亡率を低下させず，院内死亡を増加させる可能性がある。

Introduction
急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は、重篤な疾患によく見られる合併症である。
死亡率は高い、そして、生存者はしばしば長期的合併症を有する。
機械的人工換気はARDS患者の生命を維持するが、それは肺損傷を永続させる。
基礎研究によると，各呼吸サイクルによるlung unitsの反復過伸展または虚脱が局所および全身性炎症を起こし，それが多臓器機能不全と死亡の一因となることを示唆している．
これらの所見に一致して，より小さい一回換気量（12mlに対して6ml/予測体重kg）の使用とより高い終末呼気陽圧（PEEP）を支持する臨床試験データがある。
しかしながら、死亡率は高いままである、そして重症ARDSの場合，付加的な治療法が肺を保護するために必要である。
そのようなアプローチの一つが高頻度振動換気（HFOV）である。それは非常に高い頻度（3～15呼吸/秒）で，非常に小さい一回換気量（約1～2ml/kg）を送る方法である。
以前のARDS成人患者におけるHFOV使用の無作為試験は，この戦略が酸素化と生存の改善に寄与することを示唆した．しかしこの試験の限界は，サンプルサイズが小さく，コントロール群が旧式の換気戦略を行っていたという点である．
従って、従来の機械的人工換気に対し十分な反応を呈しない患者におけるHFOVの頻繁な使用と，疾患経過のより早期の段階におけるHFOV使用頻度の増加にも関わらず，この方法は、成人のARDSに対する証明されていない治療法のままである。
従って我々は、新規発症，中等症から重症ARDS患者において, HFOV群と通常の換気戦略であるlow tidal volumes ＋ high PEEP群とで比較検討を行った。

Discussion

重篤な不応性低酸素血症患者だけに使われるHFOVに関して、この多施設共同無作為試験の主要な発見は、中等症から重症のARDS患者の間で、HFOVの早期使用がsmall tidal volumes + high PEEPを使用した換気戦略よりも高い死亡率と関係していたということである。
HFOVは、より高い平均気道内圧と相関し、鎮静剤、神経筋遮断薬と血管作用薬のより大きな使用と関連した。
我々はたとえ事前に予想された中止閾値に達しなかった場合であっても、HFOVにおいて死亡率が増加したため，早期に試験中止を行った。
危険性（または有益性）を基にして早期に終了した試験は一般的に効果の大きさを過大評価する。
我々は、3つの理由のために本研究の終了を選択した：
94300例と500例の患者の登録の後行われた3つの連続的な分析においてHFOVの死亡率の一貫した増加が認められた;
HFOV群において血管作用薬使用の増加は、より良好な酸素化と肺補充によっても抑制されない障害の機序を示唆した;
そして、その影響は十分に大きく，初期のHFOVが死亡率を上昇させなかったとしても、死亡率を低下させることはないと我々は結論した。
我々は登録を続けることの有益性はほとんどなく，むしろ危険にさらすことになると考えた．
我々の結果は、HFOVの生理的な理論根拠や，動物における研究結果と矛盾する。
HFOVの有益性が観察された動物研究において、肺損傷は、生理食塩水洗浄により誘発させた．HFOVの有益性が観察された動物研究において、肺障害モデルは生理食塩水洗浄によって誘発されたーサーファクタント欠損によるhighly recruitable modelー．従って，我々の結果は直接recruitabilityがheteroであるヒト成人のARDSに適応できない．我々の結果はまた、成人の以前の無作為試験の結果と対照的であった。
考えられる説明（それは我々の試験の動機であったが）としては、以前の試験において，コントロールとして潜在的に有害であることが現在明らかな換気戦略を使用したことである。
我々は、現在の換気戦略がコントロールとして使われた時，HFOVにおける有益性を見出すことができなかった。
この死亡率に関して有益性がないことは、現在報告されている別の試験の結果と一致している; その試験はイギリスで行われたものであり、現在の標準的肺防御が提案された．しかし命令されたものではなかった。
より驚くべきことは危険性に関する我々の結果である。
いくつかの考えうる機序は、HFOVにおける増加した死亡率に寄与する可能性がある。
より高い平均気道内圧は、静脈還流を減少させるか、直接右室機能に影響を及ぼすことによって、血行力学的な異常をもたらすかもしれない。
血管拡張性鎮静薬剤のさらなる使用は、血行力学的異常の一因となる可能性もある。
さらに、我々はHFOVに関連して増加した圧外傷の可能性を無視することができない。
我々が選んだHFOV戦略は，前臨床医学データと前向きな生理的研究によって支持され，用量ー圧曲線の収縮脚における平均気道内圧を調整し，振動量を制限するために可能な限り最も高い周波数を使用することを目的とした．
このアプローチは比較的高い平均気道内圧をもたらした。たとえ我々の研究の様に，平均気道内圧が1:2の吸気ー呼気比で供給されることを考えても、HFOVの間、開いている気道で測定される圧力は気管で測定されるそれらよりいくらか高かった。
低い平均気道内圧を使用するHFOVプロトコル、吸気ー呼気時間の異なる比率またはより低い発振周波数は異なる結果をもたらしたかもしれない。
本研究の長所はその方法論的な厳格さである．すなわち最も有用なエビデンスに基づいて両群における患者の肺ユニットを開くことをデザインしたプロトコルの適用と，数カ国のセンターにおける登録である．それは我々の所見の一般化を強調するものである．　　　　　　
我々はHFOVの使用に関する学習曲線があることを認識していたので、HFOに関する経験のあるセンターにほとんどの患者を登録した．したがって治療効果と施設毎の登録患者数の間に関連を認めなかった．
我々の結果は、成人においてARDSの管理のために、HFOVの早期使用に対する重大な懸念を引き起こす。
致命的な不応性低酸素血症患者に使用されるときでも、本研究の結果はHFOVの有益性についての不確実性を増大させる．
結論として、中等度から重度のARDSの成人において、HFOVターゲッティング肺補充の初期の応用は、 low tidal volume + high PEEPを使用し不応性低酸素血症の場合だけHFOVを許す換気戦略と比較して，死亡率を低下させず，有害かもしれない．