PTTM

2019年内科学会学術講演会CPCより

PTTM  pulmonary tumor thrombotic microangiopathy

症例は60歳代の男性、主訴は労作時呼吸困難、咳嗽

縦隔リンパ節腫脹、肺内は気管支血管側に沿った微細粒状影。

診断は

１．低分化型腺癌（印環細胞癌）（骨転移、癌性リンパ管症、リンパ節転移）

２．PTTM

1991年　von Herbay  Cancer

「悪性腫瘍において、肺の亜区域枝よりも末梢の細動脈への腫瘍塞栓に引き続き、内膜の線維・細胞性（fibrocelluar）肥厚により特徴づけられる病態であり、腫瘍塞栓部での凝血亢進と内膜肥厚により、肺動脈内腔の狭小化、あるいは閉塞をきたし、肺高血圧をもたらす。」

＜PTTMの病理学的な特徴＞

①細動脈の線維細胞性内膜肥厚　　　　　→PTTMの最も特徴的な所見

②腫瘍塞栓

③血栓の器質化、再疎通像

〇肉眼でも認識しうる太い肺動脈に認められる腫瘍塞栓→

〇血管外の浸潤巣の一部にみられる腫瘍塞栓　　　　　→これらはPTTMから除外される。

＊PTTMにおける内膜の線維細胞性肥厚について

BMC Cancer 2014, 14:14

血管内の腫瘍塊のみでは肺高血圧症を惹起できない。血管内皮障害+腫瘍の内膜への付着により肺高血圧症がおこるとされる。

＜PTTMの機序＞

①細動脈レベルの腫瘍塞栓

②腫瘍細胞の内膜付着、内皮障害

③腫瘍細胞が局所でtissue factorなどの因子を放出

↓

㋐凝固系の活性化⇒血栓形成

㋑炎症性メディエーターやVEGFを含む成長因子⇒血管内膜の線維細胞性肥厚→血管内膜の線維化

↓

㋐㋑により血管内腔の狭小化・閉塞　→　　肺高血圧症　　DIC

＜PTTMの進展経路＞

１．大静脈系へ腫瘍が直接浸潤→右心系→肺動脈

２．腫瘍の所属リンパ管浸潤→胸管→上大静脈→右心系→肺動脈

本症例は原発巣の静脈浸潤が明らかでなく、リンパ管侵襲が高度であり、２の機序が考えられる。

かつて担当したcase

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17539970/

その他の報告

http://www.jrs.or.jp/quicklink/journal/nopass_pdf/049020122j.pdf

ESBL産生菌 セファマイシンで治療可能か

日本感染症学会講演より

 Amber分類クラスAあるいはクラスDに属するペニシリン系薬を好適基質とするβーlactamaseの内、第3世代や第4世代に分類されるセファロスポリン系薬を分解する酵素を指す。

当初ESBLはオキシイミノ系β-lactam薬（CTX, CAZ, CTRXなど）に活性が広がったTEM及びSHV型酵素を指しており、後にCTX-M型やCFPMに対する活性が増加したOXA型や変異型AmpC型なども含んで定義されるようになった。

CLSI document

①CTX, CAZ, CTRX, CPDX, AZTのいずれかに耐性を示す菌株で疑い、

②CVAの添加によって、これらの薬剤に対する感受性が回復する菌株をESBL産生菌とする。

in vitroの特徴

①セファマイシン系およびカルバペネム系薬は分解できない。

②オキシイミノ系β-lactam系薬内で感受性が異なって示されることがある。

→TEM型、SHV型はCFPMやPIPC/TAZに感性の様に見える。

　inoclulum effectにより接種菌量によって感受性が変化。

見かけ上CAZやCFPMが感性を示す場合、実際に治療してみると、中間感受性で100%、感性で54%が治療失敗という報告がある。J Clin Microbiol 2001;20:2206-2212.

ならばCarbapenem系か？しかし新たな耐性誘導が懸念される。

＜ESBL産生菌治療の代替薬＞

BLBLIs

PIPC/TAZ

CTLZ/TAZ     Ceftrozan-Tazobactam

CAZ/AVI       Ceftazidime-Avibactam

Cephamycins

Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazole, Flomoxefなど

Temocillie

Aminoglycosides

Fluoroquinolones

Fosfomycin

Tigecycline

セファマイシン系

　セファマイシン

　オキサセフェム

ESBLを含む複数のβ-lactamaseに安定

①少ない菌量（105-106 cfu/ml）、多い菌量（107-108 cfu/ml）でもTEM型もしくはSHV型ESBL産生菌への活性は変わらない。

②高い接種菌量でもin vitroでは高い活性を維持。

ESBL産生菌に対するセファマイシンの効果（臨床研究）について

多くが菌血症とUTIを対象としている。Carbapenem系と比較した臨床研究であるが少数。

多くがCarbapenem系と比較して同等の効果とされているが、①Carbapenem系投与群で重症例が多い傾向、②サンプルサイズが少ない、③negativeな結果はMICが高い

全例でCephamycinsの使用にはならないだろう

Cephamycin耐性ESBL産生菌の問題

外膜蛋白の変異

ポーリン欠損

AmpC β-lactamase産生株　　　　が含まれる

Cephamycin系感性であっても耐性機序の確認が必要

特にMIC値が高い株　　　AmpCの関与

まとめ

ESBL産生菌感染症においてカルバペネム系薬の代替としてセファマイシンを使用するのは以下の場合

①軽症から中等症の初期治療である場合（尿路感染症、菌血症）

②病態が安定し、de-escalationとして選択する場合

使用においては、セファマイシンへの抗菌薬感受性を確認することが条件。

→ESBL産生以外の耐性機序がないことを確認

　AmpC産生株やポーリン欠損の様な耐性化の懸念。

ICD講習会 真菌感染症

 2020年10月10日

CPPA　慢性進行性肺アスペルギルス症　　

既存肺病変の存在

全身消耗性疾患

IPA

halo sign　周囲のすりガラスは出血巣

air crescent sign: lung ballは肺の壊死組織。菌球ではない。

好中球減少　halo sign→　回復　air crescent sign

IPA　アスペル抗原の感度低い？

骨髄移植後ドナー定着後もアスペルギルス症のリスクがある。

症例提示

COPDがbaseにあり細菌性肺炎にて入院。ステロイドを短期使用。

抗菌薬にて右肺野の陰影は改善するも、左肺に陰影出現。血清アスペルギルス抗原陰性、B-Dグルカン高値。アスペルギルス抗原検査はBALF検体の方が感度が高い？

このように好中球の減少していない症例でもIPAがおこりうる。

Flu感染後にIPA発症した症例もある。　

ムーコル症

血管侵襲が強いので急速に進行する。Rversed halo signも特徴。

画像上アスペルギルス症と区別つかない。

第一選択　アンビゾーム　5-10mg/kg/day（少し多い量）。漸増はだめ。その他ポサコナゾール。

クリプトコッカス髄膜炎

血管と脳の間で増える。クモ膜下腔からウィルヒョウロビン腔を伝って進展。脳実質を圧排。病理学的に脳炎ではない。

ノロウイルス

 1本鎖RNAウイルス　エンベロープ無し

7つのgenogroup  GI, GII,GIVが人に感染。GII.4がヒトヒト感染をおこしやすい。

アウトブレイクの報告　1968年　米国　小学校で。

2歳未満重症化しやすい。

不顕性感染あり。

伝播のパターン

Foodborne transmission

Nosocomial transmission

院内アウトブレイクのほとんどは有症状者由来である。

症状消失しても数週間はウイルス排出が続く。

免疫不全患者においてウイイルス感染の持続、ウイルスの排出が続く。感染のreservoirとなりうる。

日本　2018年　食中毒　　　17282件の報告

ノロウイルス　49%　　　　　9000人

（キャンピロバクター　31.8%、ウエルシュ菌　　13.4%）

ノロウイルス感染の原因　

2枚貝の食中毒は少ない、調理者が原因であることが多い。

集団発生施設　保育所が多い。

これまでのアウトブレイクの報告から

換気の重要性（5.6回/hrのフロアは1日のみの発生、0.7回/hrのフロアは6日以上発生が続いた。

北海道大学病院からの報告

隔離が早いほどアウトブレイクが縮小できる

胃腸炎を発症した日に個室隔離　　集団感染0%

発症翌日に個室隔離　                 集団感染9.1%

発症翌々日に個室隔離　              集団感染40%

発症3日目以降に個室隔離            全例で入院制限

適切な検査と早期介入が重要

食品：85-90℃で90秒以上加熱

調理従事者の手洗い：流水・石鹸による手洗いを食品に触れる前や用便後などは2回。

ワクチン　phase II

インフルエンザワクチンの様に変異株が生じると、作り変える必要がある。

クリプトコッカス症

 C. neoformance、C.gattii

在来病原真菌の中で唯一健常者に発症する。

2019年ガイドライン

細胞内寄生菌　貪食に対する抵抗性。

Glucuronoxylomannan GXM　90%　　　GXM構成→血清型決定。

Galactoxylomannan　GalXM  10%

BBB通貨とCNS病変の形成

2つのメカニズム

①Trojan Horse　トロイの木馬メカニズム　貪食細胞ごとBBBを通過。

②Cryptoが形態を変えてBBBを通過。

画像

孤立結節影、多発結節影、浸潤影　　石灰化はない。

治療戦略

肺のみ　FLCZ

脳髄膜炎　AMPH-B + 5-FC

CNI　カルシニューリン阻害剤

潜伏期中央値 53日、最大で188日

移植後4か月経過したら予防を止めてよいというのは間違い。

日本　肺クリプトコッカス症の臨床的特徴

J Infect Chemother 2015;21:23-30.

非結核性抗酸菌症 ATS/ERS/ESCMID/IDSAガイドライン2020 それとAZM、AMKの保険適応

ATS/ERS/ESCMID/IDSAガイドライン2020 

2019年2月25日付 AMKが保険適応となった。https://www.ajha.or.jp/topics/admininfo/pdf/2019/190226_2.pdf

月1回程度の聴力検査が推奨されている。

2020年2月26日付、AZMが保険適応になった。

https://www.ssk.or.jp/shinryohoshu/teikyojirei/new_jirei/index.files/020226_22_ika.pdf

原則としてCAMの検討後に投与。当該使用例の用法・用量は、成人にはアジスロマイシンとして250mg（力価）を1日1回経口投与する。結節・気管支拡張型の場合は1日1回500mg（力価）を、1週間に3回原則として隔日経口投与することも可能。

ADの臨床バイオマーカーとしてTARCが有用

2020アレルギー学会教育講演より

AD　clinical biomarkerとしてTARCが有用。

TARC 

CC chemokine

a member of the Th2 chemokine that attracts CCR4

ADの皮膚病変において、TARCはkeratynocyte、vascular endothelial cells、T cells、dendritic cellsに発現。

血清TARCレベルはADの疾患活動性に極めて関連している。

Limitation

AD特異的なバイオマーカーではない。

診断マーカーではない。

drug eruptionや疥癬、cutaneous T cell lymphoma、HESなどで上昇。

軽症のADでは正常範囲であることも。

重症例で上昇しないこともある。

第433回熊本チェストカンファレンス

 2020/9/24

Case 1

15 yo

①左肺に境界明瞭、辺縁smoothな多発結節影。

②すりガラス影（reversed hallo sign様に見えたが、スライスによってはhallo sign様）

①肺硬化性血管腫＋②COP

②は自然退縮

①硬化性肺胞上皮種

2015年新WHO肺腫瘍分類（第４版）

 硬化性肺胞上皮腫（sclerosing pneumocytoma）は以前に硬化性血管腫（sclerosing hemangioma）と呼ばれた中年女性に好発の比較的まれな良性腫瘍。

 単発例が多く、多発例は4%程度。以前は血管系腫瘍と考えられていたが肺胞上皮由来の腫瘍であることが明らかとなったため，硬化性肺胞上皮腫と名称が変更された．

 病理像は乳頭型，硬化型，充実型，出血型の4型に大別され，一般的にこれらの組織型が複数（3つ以上が多い）混在している。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4602969/

Case 2

３年の経過で増大。sIL-2Rは207と上昇無し。

結節影の内部に気管支透亮像

肺MALTomaの診断

経過観察とした。縮小傾向。

low grade lymphoma。無症状のことが多い、孤立結節影や限局した浸潤影が最も多い。気管支透亮像は約50%に認められる。多発結節・浸潤影は比較的少ない。

HRCT of the lungより

画像の特徴

①多発または孤立結節影＊

②ハロサイン

③多発または孤立性浸潤影＊

④気管支周囲の分布＊

⑤小葉間隔壁の肥厚

⑥緩徐な増大＊

⑦胸水

＊最もよく見られる所見

教育講演

肥満低換気症候群（OHS）

症例の提示

発熱、肺野の陰影。右下肺野は血管影が乏しいように見えたが読みすぎか。ナックルサインも読みすぎ？D-dimerは上昇していたがエコーではDVTを認めず。剖検で肺動脈に血栓。肺血栓塞栓症による死亡。

発熱の鑑別疾患として忘れてはならない疾患であることを改めて確認。